Sebbene i sintomi clinici possano essere simili tra le diverse forme di Miastenia gravis, le caratteristiche immunologiche e il decorso clinico variano notevolmente in base al tipo di anticorpo coinvolto
La miastenia gravis (MG) è una malattia autoimmune che colpisce la giunzione neuromuscolare post-sinaptica, causando debolezza muscolare fluttuante e sintomi invalidanti come ptosi palpebrale e diplopia.
La patogenesi di questa condizione è mediata da autoanticorpi diretti contro diverse componenti critiche della giunzione neuromuscolare, tra cui il recettore dell’acetilcolina (AChR), la chinasi specifica del muscolo (MuSK) e la proteina correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP4).
Sebbene i sintomi clinici possano essere simili tra le diverse forme di MG, le caratteristiche immunologiche e il decorso clinico variano notevolmente in base al tipo di anticorpo coinvolto.
Qui di seguito descriviamo le caratteristiche cliniche e i meccanismi patogenetici dei principali tipi di anticorpi che possono determinare la miastenia gravis.
1. Anticorpi anti-AChR: la forma più comune
Gli anticorpi diretti contro il recettore dell’acetilcolina (AChR) rappresentano circa l’80% dei casi di MG generalizzata e circa il 50% dei casi di MG oculare. Questi anticorpi appartengono principalmente alle sottoclassi IgG1 e IgG3 dell’immunoglobulina G (IgG). Il loro meccanismo d’azione si basa sull’attivazione del complemento, che porta alla distruzione della giunzione neuromuscolare attraverso la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC).
Studi recenti hanno evidenziato che l’attivazione del complemento gioca un ruolo centrale nella patogenesi della MG associata ad AChR. Tuttavia, alcuni pazienti non rispondono adeguatamente all’inibizione del complemento, suggerendo l’esistenza di altri meccanismi patogenetici coinvolti. Ad esempio, anche livelli subottimali di inibizione del complemento possono causare danni critici alla giunzione neuromuscolare.
Dal punto di vista clinico, la MG associata ad AChR si manifesta spesso con debolezza muscolare generalizzata, accompagnata da ptosi palpebrale e diplopia. I sintomi tendono a fluttuare e possono coinvolgere sia i muscoli oculari che quelli bulbari, sebbene con una minore predilezione per quest’ultimi rispetto alla MG associata a MuSK.
2. Anticorpi anti-MuSK: una presentazione distintiva
Gli anticorpi diretti contro la chinasi specifica del muscolo (MuSK) sono presenti in circa il 5-8% dei pazienti con MG negativa per AChR. Questi anticorpi appartengono principalmente alla sottoclasse IgG4 e interferiscono con il clustering dei recettori dell’acetilcolina durante la formazione delle sinapsi neuromuscolari. In particolare, gli anticorpi anti-MuSK compromettono l’azione dell’agrin, una proteina essenziale per il raggruppamento dei recettori AChR.
La MG associata a MuSK presenta alcune caratteristiche distintive. Innanzitutto, colpisce prevalentemente le donne, che rappresentano circa l’81% dei casi. L’età media di insorgenza è intorno ai 40 anni, e la progressione dalla forma focale a quella generalizzata avviene rapidamente, in media in 4,4 mesi. I sintomi bulbari, come difficoltà di deglutizione e disturbi del linguaggio, sono particolarmente comuni e possono progredire rapidamente in gravità. Inoltre, le crisi respiratorie sono più frequenti rispetto alla MG associata ad AChR.
Dal punto di vista terapeutico, gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, tradizionalmente utilizzati nel trattamento della MG, sono spesso inefficaci nei pazienti con anticorpi anti-MuSK e possono addirittura peggiorare i sintomi. I corticosteroidi, invece, risultano efficaci in molti casi. Tra i farmaci biologici, il rituximab – un anticorpo monoclonale anti-CD20 – è stato utilizzato con successo off-label, mentre recentemente è stata suggerita la tacrolimus come opzione steroid-sparing.
3. Anticorpi anti-LRP4: la forma meno comune
Gli anticorpi diretti contro la proteina correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP4) rappresentano meno del 5% dei casi di MG. Questi anticorpi appartengono principalmente alle sottoclassi IgG1 e IgG2. La MG associata a LRP4 è caratterizzata da sintomi lievi all’esordio, ma può essere complicata dalla presenza di cambiamenti timici, come iperplasia (osservata nel 32% dei casi) o, in rari casi, timoma.
Un aspetto importante da considerare è che i test sierologici per gli anticorpi anti-LRP4 possono produrre falsi positivi in pazienti con malattie del motoneurone. Pertanto, è fondamentale integrare i risultati sierologici con test neurofisiologici per confermare la diagnosi. Inoltre, alcuni studi suggeriscono che i pazienti con anticorpi anti-LRP4 potrebbero essere più resistenti ai trattamenti convenzionali rispetto a quelli con anticorpi anti-AChR o anti-MuSK, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi.
Terapie innovative: un passo verso la personalizzazione
Negli ultimi anni, la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base della MG ha permesso lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati. La Fda ha approvato cinque farmaci che agiscono inibendo il complemento o il recettore FcRn delle IgG, con l’obiettivo di ridurre l’attività degli autoanticorpi patogeni.
Tra i farmaci inibitori del complemento, figurano eculizumab, ravulizumab e zilucoplan. Questi farmaci, che bloccano l’attivazione del complemento, sono stati approvati per la MG generalizzata associata ad AChR. Tra gli antagonisti del recettore FcRn, invece, si trovano efgartigimod e rozanolixizumab. Quest’ultimo è stato approvato anche per la MG associata a MuSK, diventando il primo farmaco specifico per questa forma di malattia.
Un’altra molecola promettente è nipocalimab, attualmente in fase di valutazione per la MG associata ad AChR, MuSK e LRP4 nell’ambito dello studio Vivacity-MG3. I risultati di questo trial, attesi entro il 2025, potrebbero aprire nuove strade per il trattamento di forme refrattarie di MG.
Nonostante i progressi significativi, questi farmaci non influenzano le cellule che producono gli anticorpi, pertanto non possono indurre remissioni complete. Tuttavia, rappresentano un passo importante verso terapie più mirate che, in futuro, potrebbero modulare direttamente la produzione di anticorpi patogeni.
Prospettive future: verso una medicina personalizzata
Il trattamento della MG sta vivendo una rivoluzione grazie alla maggiore comprensione dei meccanismi effettori degli autoanticorpi e alla disponibilità di nuovi trattamenti mirati. Tuttavia, molte domande rimangono aperte, soprattutto per quanto riguarda i pazienti negativi per AChR, MuSK e LRP4. Altri antigeni potenziali, come agrin, titina, Kv1.4, recettore della rianodina, collagen Q e cortactina, sono sotto indagine come possibili bersagli di autoanticorpi.
Le prossime sfide includono lo sviluppo di biomarcatori più precisi per guidare la diagnosi e il monitoraggio della malattia, nonché la creazione di terapie in grado di intervenire direttamente sulle cellule B responsabili della produzione di anticorpi. Con l’avanzare della ricerca, si prevede che il prossimo decennio porterà opportunità senza precedenti per migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da MG.
Bibliografia
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