Cardiopatia da amiloidosi cardiaca, l’agenzia americana Fda approva vutrisiran, primo RNA interfente con questa indicazione
Food and Drug Administration ha approvato il vutrisiran di Alnylam Pharmaceuticals per l’amiloidosi da transtiretina con cardiomiopatia. In precedenza, l’agenzia Usa aveva già autorizzato questa terapia per i soggetti affetti da una forma genetica della malattia che causa danni progressivi ai nervi. L’amiloidosi transtiretinica con cardiomiopatia è considerata più letale del tipo nervoso e spesso porta a ricoveri e insufficienza cardiaca. Si pensa anche che sia più comune, il che la rende un obiettivo ambito per i produttori di farmaci.
Vutrisiran è una terapia RNAi che agisce a monte per abbattere rapidamente la TTR, affrontando la malattia all’origine, con solo quattro comode dosi sottocutanee all’anno. Abbattendo rapidamente la produzione di TTR, il farmaco riduce sostanzialmente la deposizione di fibrille di TTR, che formano l’amiloide e causano danni cardiovascolari irreversibili e morte prematura nei pazienti con ATTR-CM.
L’ATTR-CM è una malattia devastante, rapidamente progressiva e infine fatale, che si stima colpisca circa 150mila persone negli Stati Uniti e oltre 300mila nel mondo. Non esiste una cura definitiva per l’ATTR-CM e la deposizione di fibrille di transtiretina (TTR) mal ripiegate causa nel tempo danni irreversibili che possono portare a morte prematura. Oggi, la maggior parte dei pazienti non viene diagnosticata e non viene trattata, e una parte significativa di coloro che vengono trattati con le terapie comunemente utilizzate va incontro a una progressione della malattia.
“Nonostante i recenti progressi, permane un bisogno significativo per i pazienti affetti da ATTR-CM e ho assistito in prima persona all’impatto che l’amiloidosi ATTR può avere sulle famiglie, tra cui la diminuzione della qualità della vita e la perdita dei propri cari”, ha dichiarato Muriel Finkel, presidente dell’Amyloidosis Support Groups.“La disponibilità di questa opzione terapeutica innovativa è un momento importante per i pazienti affetti da amiloidosi ATTR.Rappresenta un faro di speranza per la nostra comunità”.
Nello studio clinico registrativo, il trattamento con Amvuttra, questo il nome commerciale del farmaco, ha portato a una riduzione del 28% del rischio di eventi cardiovascolari ricorrenti o di morte per qualsiasi causa rispetto al placebo nelle persone affette dalla malattia. Il farmaco ha ridotto in modo analogo il rischio rispetto al placebo nelle persone che all’inizio dello studio non ricevevano un altro farmaco per la patologia, il tafamidis di Pfizer. Entrambe le misure erano gli obiettivi principali dello studio.
L’indicazione di vutrisiran specifica che il trattamento può ridurre i ricoveri o i decessi dovuti a complicazioni cardiache, nonché le visite urgenti per insufficienza cardiaca. Questa indicazione potrebbe favorire le prospettive commerciali del farmaco, dal momento che anche tafamidis e l’altro farmaco disponibile, Attruby di BridgeBio Pharma, sono autorizzati per questo uso.
“L’approvazione da parte della Fda di Amvuttra per l’ATTR-CM rappresenta un progresso fondamentale per i pazienti, in quanto fornisce un’opzione terapeutica nuova e clinicamente differenziata che ha dimostrato di migliorare gli esiti, compresa la mortalità cardiovascolare, e di ridurre la progressione per coloro che convivono con questa malattia devastante”, ha dichiarato Yvonne Greenstreet, Chief Executive Officer di Alnylam.
Storicamente, la malattia è stata sottodiagnosticata perché può essere scambiata per altre patologie. Ma una maggiore consapevolezza, gli strumenti diagnostici e la disponibilità di tafamidis hanno fatto emergere questa patologia all’attenzione dei clinici.
“L’approvazione di Amvuttra nella cardiomiopatia da amiloidosi transtiretinica, o ATTR, è importante per il futuro di Alnylam, che è stata pioniera di un metodo di produzione di farmaci chiamato interferenza dell’RNA. Questa approvazione della FDA offre l’opportunità di trasformare ulteriormente il trattamento dell’ATTR-CM con un nuovo meccanismo d’azione” conclude Greenstreet.
Lo studio clinico HELIOS-B ha dimostrato che vutrisiran consente ai pazienti di vivere più a lungo, di subire un minor numero di ospedalizzazioni e di migliorare le proprie funzioni e sensazioni”, ha dichiarato Ronald Witteles, medico sperimentatore di HELIOS-B, professore di medicina presso la Stanford University School of Medicine e co-direttore dello Stanford Amyloid Center.“ Lo studio ha arruolato pazienti che rispecchiano la popolazione reale affetta da questa malattia e sono molto incoraggiato dalla capacità di vutrisiran di dimostrare benefici clinici significativi sia per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari sia per quanto riguarda le misure multiple di progressione della malattia. È un giorno molto emozionante per i pazienti affetti da questa difficile malattia”
Lo studio registrativo
L’approvazione si basa sullo studio clinico di fase 3 HELIOS-B, che ha valutato vutrisiran per il trattamento dell’ATTR-CM.
Lo studio ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo su tutti i 10 endpoint primari e secondari prespecificati. I risultati sono stati presentati lo scorso anno al Congresso della Società Europea di Cardiologia e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Nella popolazione complessiva, vutroisiran ha ridotto il rischio di mortalità per tutte le cause (ACM) e di eventi cardiovascolari ricorrenti (CV) del 28% durante il periodo di trattamento in doppio cieco fino a 36 mesi. La mortalità in questa popolazione è stata significativamente ridotta del 36% fino a 42 mesi in un’analisi dell’endpoint secondario prespecificato che comprendeva fino a 36 mesi del periodo in doppio cieco più sei mesi di estensione in aperto.
Nella popolazione in monoterapia, vutrisiran ha ridotto significativamente il rischio di ACM e di eventi CV ricorrenti del 33% nel periodo in doppio cieco e ha ridotto significativamente il rischio di mortalità del 35% fino a 42 mesi. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con il farmaco RNA interferente hanno anche sperimentato il mantenimento della capacità funzionale e della qualità di vita, nonché miglioramenti precoci dei biomarcatori NT-proBNP e troponina I, predittivi di esiti cardiovascolari.
La sicurezza e la tollerabilità di vutrisiran sono ben consolidate, come dimostrato dallo studio clinico positivo HELIOS-A per AMVUTTRA nella hATTR-PN, che ha portato all’approvazione della Fda nel 2022 e all’esposizione di oltre 5mila anni-paziente a oggi, a livello globale. In quello studio, le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con AMVUTTRA sono state dolore alle estremità (15%), artralgia (11%), dispnea (7%) e diminuzione della vitamina A (7%).Nello studio clinico HELIOS-B su pazienti con ATTR-CM non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.