Il deficit di Arginasi 1 è un disordine del ciclo dell’urea caratterizzato da iperargininemia persistente: disponibile in Italia la prima terapia enzimatica sostitutiva
Il deficit di Arginasi 1 è un disordine del ciclo dell’urea caratterizzato da iperargininemia persistente. Studi clinici e sperimentali dimostrano che l’aumento cronico dell’arginina plasmatica e dei suoi metaboliti neurotossici, è il principale responsabile della progressione della malattia che si presenta con sintomi neurologici che interessano prevalentemente gli arti inferiori, già nei primi anni di età. La diagnosi è spesso tardiva poiché confusa con la paralisi cerebrale o la paraplegia spastica ereditaria.
Oggi per questi pazienti c’è un’importante novità, perché è disponibile anche nel nostro Paese la prima terapia enzimatica sostitutiva, pegzilarginasi, che promette di ripristinare la funzione metabolica e migliorare la prognosi della malattia.
“In Italia, grazie alla legge del 2016 e alle sue applicazioni fino al 2018, il 97,5% dei neonati viene sottoposto a screening per 59 malattie metaboliche ereditarie, rendendo il Paese un riferimento globale per la prevenzione secondaria. Tra queste patologie rientra il deficit di arginasi 1, una rara malattia invalidante che causa un accumulo tossico di arginina con gravi conseguenze neurologiche e motorie. La diagnosi è stata finora complessa, ma una nuova terapia enzimatica promette di ripristinare la funzione metabolica e migliorare la prognosi della malattia, rendendo cruciale il riconoscimento precoce.
Il 20 marzo, un incontro scientifico a Napoli riunirà specialisti per sensibilizzare sulla diagnosi tempestiva e facilitare l’accesso alla terapia. La SIMMESN sostiene la diffusione delle informazioni e promuove eventi di aggiornamento, con l’obiettivo di migliorare la qualità della vita dei pazienti”, spiega Professor Andrea Pession, Presidente della Società Italiana per lo studio delle MME e dello SN Malattie metaboliche e screening neonatale.
“Questa malattia rientra tra le malattie rare o ultra-rare, con un’incidenza molto bassa e una grande variabilità nelle manifestazioni cliniche, rendendo complessa la diagnosi precoce. Sebbene lo screening neonatale possa rilevarla, il rischio di falsi negativi impone un monitoraggio clinico continuo.
La diagnosi e il trattamento richiedono un approccio multidisciplinare, coinvolgendo pediatri, neurologi infantili, psicologi e specialisti dell’alimentazione. I sintomi, tra cui paraparesi spastica ed epilessia, non sono specifici, rendendo difficile distinguerla da altre patologie neurologiche. Finora, la gestione era solo sintomatica, ma una nuova terapia mirata offre un importante progresso nel trattamento. Per migliorare la diagnosi e la cura, è fondamentale rafforzare la rete di specialisti e diffondere le conoscenze tra i professionisti sanitari.
La Società di Neuropsichiatria Infantile svolge un ruolo chiave nella formazione e nella promozione di un approccio multidisciplinare, per offrire ai pazienti migliori opportunità terapeutiche”, aggiunge il Professor Nardo Nardocci, (coordinatore della Sezione Scientifica Neurologia dell’Età Evolutiva della SINPIA – Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza).
Nonostante siano disponibili diversi strumenti diagnostici, la scarsa conoscenza della malattia e la sua complessità fanno sì che i test genetici, fondamentali per l’identificazione precoce, non vengano eseguiti di routine. In Italia ad oggi, non è semplice conoscere il numero di pazienti, dato che le stime sono discordanti a causa della variabilità dei livelli di arginina nei primi giorni di vita.
Per ipotizzare una casistica è stato preso in considerazione lo studio di Catsburg et al. che attraverso database genetici di popolazione alla nascita stima la prevalenza genetica globale dell’ARG1-D.
Lo studio stabilisce 2,8 casi per milione di nati vivi in media nel mondo (le stime specifiche per paese variano da 0,92 a 17,5) e una prevalenza di 1,4 casi per milione (circa 1/726.000). In Italia dove la stessa è pari a 0,61 casi per milione di abitanti, i pazienti affetti da ARG1-D sarebbero 36.
Le attuali linee guida raccomandano un trattamento basato su dieta a bassissimo contenuto proteico e/o l’utilizzo di farmaci mirati a rimuovere l’ammoniaca in eccesso dal corpo tramite vie alternative. Sebbene l’aderenza alla dieta sia generalmente buona, il 45% dei pazienti riferisce di avere però difficoltà a seguirla. Inoltre, queste misure, pur contribuendo a ridurre i livelli di ammoniaca non sono in grado di controllare i livelli di arginina ed evitare la progressione della malattia nel lungo termine.
Negli stadi avanzati, la patologia diventa sempre più debilitante ed è associata a un aumento del rischio di morte.
Efficacia e tollerabilità del nuovo farmaco
Lo studio PEACE iniziato nel 2017 su pazienti dai 2 anni in su, è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, che ha dimostrato la sicurezza ed efficacia di pegzilarginasi nei pazienti con ARG1-D. La concentrazione plasmatica di arginina era ridotta significativamente raggiungendo i normali livelli nel 90,5% dei pazienti migliorandone significativamente la funzione motoria anche nel lungo termine.
“La registrazione di un nuovo farmaco rappresenta una svolta nel trattamento dell’argininemia di tipo 1, una malattia ultra rara del ciclo dell’urea spesso sottostimata e non sempre individuata dallo screening neonatale. Fino ad oggi, le terapie disponibili, come la dieta ipoproteica e i farmaci scavengers, non riuscivano a fermare la progressione della malattia, caratterizzata da sintomi neurologici debilitanti.
Grazie allo studio clinico internazionale PEACE, il farmaco pegzilarginasi è stato approvato anche in Italia, dimostrando efficacia e sicurezza nella riduzione dei livelli di arginina e dei composti guanidinici, principali responsabili del danno neurologico. Il centro di Monza è stato l’unico in Italia a partecipare alla sperimentazione di Fase 3 nel 2020, trattando tre adolescenti che hanno continuato la terapia in regime di accesso anticipato.
Il farmaco, somministrato per via sottocutanea, ha mostrato miglioramenti tangibili nelle capacità motorie e nella qualità della vita dei pazienti, permettendo un trattamento domiciliare che riduce la necessità di ospedalizzazioni. I progressi osservati rafforzano la speranza di un futuro con maggiore autonomia per i pazienti e un impatto positivo sulle loro famiglie. Questo traguardo è il frutto dell’impegno della comunità scientifica e dell’investimento nella ricerca su una malattia ultra rara, offrendo nuove prospettive terapeutiche”, ha spiegato la Dottoressa Serena Gasperini, Responsabile Centro Fondazione Mariani per le Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza.
“Il Deficit di Arginasi di Tipo 1 è una malattia metabolica ultra-rara che influisce gravemente sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie. La gestione quotidiana è complessa e richiede dieta rigorosa, farmaci specifici e frequenti controlli medici, causando stress emotivo e impatti sulla vita lavorativa dei caregiver. È essenziale garantire un accesso tempestivo e uniforme alle terapie innovative in tutte le regioni per evitare disparità di trattamento e ridurre il rischio di complicanze.
La formazione di medici e pediatri, il potenziamento della ricerca clinica e il supporto da parte delle associazioni sono fondamentali per migliorare il percorso di cura. Poiché la malattia non sempre viene diagnosticata alla nascita, è importante riconsiderare casi con diagnosi generiche di paraparesi spastica o disturbi neurologici progressivi. Sensibilizzare le istituzioni e l’opinione pubblica può favorire la diagnosi precoce e migliorare l’accesso alle cure. Aismme offre supporto ai pazienti e alle loro famiglie tramite un centro di ascolto attivo al numero verde 800.910.206, conclude Manuela Vaccarotto, Presidente AISMME, Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie.