Il carcinoma mammario avanzato ormonoresponsivo (HR+)/HER2-negativo rappresenta una sfida terapeutica dopo la progressione della malattia
Il carcinoma mammario avanzato ormonoresponsivo (HR+)/HER2-negativo rappresenta una sfida terapeutica dopo la progressione della malattia nonostante l’impiego di inibitori di CDK4/6. Recentemente, patritumab deruxtecan (HER3-DXd), un anticorpo coniugato a un farmaco (ADC), ha dimostrato un’attività clinicamente significativa con un profilo di sicurezza accettabile in questi pazienti. I dati emergono dallo studio di fase 2 ICARUS-BREAST01, presentato durante la 42a edizione del Miami Breast Cancer Conference.
Meccanismo d’azione e razionale dello studio
Patritumab Deruxtecan è un ADC costituito da un anticorpo monoclonale anti-HER3 coniugato a un inibitore della topoisomerasi I tramite un linker peptidico scindibile. Questo approccio permette al farmaco di colpire selettivamente le cellule tumorali che esprimono HER3, favorendo l’internalizzazione del coniugato e il rilascio del principio attivo citotossico direttamente nella cellula malata. HER3 è espresso in diversi sottotipi di carcinoma mammario e la sua presenza è stata associata alla progressione della malattia e alla resistenza alle terapie ormonali.
Lo studio ICARUS-BREAST01 ha arruolato pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico, già trattati con inibitori di CDK4/6, terapia endocrina e almeno una linea di chemioterapia. Il trattamento consisteva in somministrazioni di Patritumab Deruxtecan alla dose di 5.6 mg/kg ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Risultati di efficacia e risposta tumorale
I dati presentati mostrano un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 53.5%, con una risposta completa nel 2% dei pazienti e una risposta parziale nel 51.5%. Inoltre, il 37.4% dei pazienti ha mostrato stabilizzazione della malattia e il tasso di beneficio clinico (CBR) è risultato pari al 62.6%. La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 8.7 mesi, mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 9.4 mesi. Inoltre, il 90% dei pazienti trattati ha mostrato una riduzione delle dimensioni tumorali.
L’analisi genomica sui campioni tumorali ha evidenziato una maggiore frequenza di alterazioni nei geni TP53, PIK3CA ed ERBB3 nei pazienti responder rispetto ai non responder. Viceversa, le mutazioni del gene ESR1 erano più frequenti nei pazienti non responder, suggerendo un possibile ruolo predittivo di questi biomarcatori nella risposta al trattamento.
Profili di sicurezza e tollerabilità
Patritumab Deruxtecan ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile. Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 98% dei pazienti, con il 50.1% di grado 3 o superiore. Gli eventi più comuni sono stati affaticamento (82.8%), nausea (74.7%), diarrea (52.5%) e alopecia (40.4%). Inoltre, sono stati segnalati 13 casi di malattia polmonare interstiziale, di cui 7 correlati al farmaco, portando a interruzione del trattamento in due pazienti.
Circa un terzo dei pazienti ha necessitato di modifiche del dosaggio a causa di eventi avversi, e l’11.1% ha dovuto sospendere il trattamento. Tuttavia, un solo caso di versamento pleurico fatale è stato riportato, senza una chiara correlazione con la terapia in studio.
Prospettive future
L’efficacia dimostrata da Patritumab Deruxtecan nei pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- ne giustifica la valutazione in studi clinici più ampi e comparativi. L’attività osservata indipendentemente dall’espressione di HER3 suggerisce un potenziale ruolo del farmaco in una popolazione più ampia di pazienti. Ulteriori studi saranno necessari per identificare biomarcatori predittivi di risposta e ottimizzare la selezione dei pazienti candidati a questo trattamento.
Bibliografia
Pistilli B, Pierotti L, Lacroix-Triki M, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: A phase 2 study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients with HR+/HER2– advanced breast cancer. Presented at: 42nd Annual Miami Breast Cancer Conference. March 6-9, 2025; Miami, Florida. Poster 82.
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