Nei pazienti con orticaria cronica spontanea il trattamento con remibrutinib orale ha comportato un miglioramento significativo per il prurito dopo 12 settimane
Nei pazienti con orticaria cronica spontanea il trattamento con remibrutinib orale ha comportato un miglioramento significativo in una misura composita di prurito e orticaria dopo 12 settimane, come evidenziato dai risultati di uno studio di fase IIb pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
L’orticaria cronica spontanea è caratterizzata da prurito imprevedibile, orticaria o angioedema (o una combinazione di questi sintomi) che si ripresentano per più di 6 settimane senza fattori scatenanti specifici. Nonostante la malattia abbia un effetto negativo sulla qualità della vita, la diagnosi richiede in media 2-3 anni. Dopo la diagnosi i pazienti spesso ricevono un trattamento subottimale, inappropriato o nullo, che porta a un’elevata elevata incidenza di un controllo inadeguato della malattia.
Gli antistaminici H1 di seconda generazione sono il trattamento di prima linea per l’orticaria cronica spontanea, tuttavia in oltre il 50% dei pazienti non alleviano la sintomatologia e fino al 75% dei pazienti continua ad avere sintomi nonostante l’aumento della dose fino a 4 volte la posologia standard. Le linee guida internazionali raccomandano l’aggiunta di un agente biologico anti-IgE come trattamento di seconda linea in caso di permanenza dei sintomi.
La patologia è causata principalmente dalla degranulazione dei mastociti cutanei, che porta al rilascio di mediatori proinfiammatori tra cui istamina, leucotrieni, prostaglandine, fattore di attivazione piastrinica, citochine e chemiochine. La tirosin-chinasi di Bruton (BTK) è una chinasi citoplasmatica della famiglia delle chinasi TEC (tirosina chinasi espressa nel carcinoma epatocellulare), la cui attivazione nell’orticaria cronica spontanea a valle del recettore IgE ad alta affinità (FcεRI) nei mastociti e i basofili porta al rilascio di istamina e altri mediatori proinfiammatori che causano i sintomi della malattia.
Remibrutinib è un inibitore orale altamente selettivo della BTK che blocca la degranulazione dei mastociti e dei basofili, impedendo il rilascio di istamina e altri mediatori proinfiammatori che causano prurito, orticaria, angioedema o una loro combinazione. Negli studi di fase IIb si è dimostrato efficace, con un favorevole profilo di sicurezza.
Due studi con disegno identico per valutare efficacia e sicurezza
Gli studi REMIX-1 e REMIX-2 con disegno identico, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di remibrutinib in pazienti con orticaria cronica spontanea sintomatica dopo il trattamento con antistaminici H1 di seconda generazione. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 2:1 a ricevere remibrutinib orale a una dose di 25 mg due volte al giorno oppure placebo.
L’endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio dell’urticaria activity score durante un periodo di 7 giorni (UAS7), che comprende i punteggi di gravità per prurito e orticaria nel corso di 1 settimana (da 0 a 42, dove punteggi più alti indicano una maggiore gravità). Gli endpoint secondari chiave includevano gli eventi avversi, un UAS7 non superiore a 6 alle settimane 2 e 12 e un UAS7 pari a 0 alla settimana 12.
Al basale, il 63,4% dei pazienti in REMIX-1 e il 59,1% in REMIX-2 presentava orticaria spontanea cronica grave (UAS7 ≥28), con un UAS7 medio rispettivamente di 30,3 e 30,0 e una durata media della malattia alla randomizzazione rispettivamente di 6,7 e 5,2 anni. Un totale del 31,9% dei soggetti in REMIX-1 e del 30,8% in REMIX-2 era stato precedentemente esposto a biologici anti-IgE
Rapido sollievo dai sintomi che si mantiene nel tempo
Un totale di 470 pazienti in REMIX-1 e 455 in REMIX-2 sono stati assegnati a remibrutinib (rispettivamente 313 e 300 pazienti) o placebo (rispettivamente 157 e 155 pazienti). Il gruppo in trattamento attivo ha ottenuto una riduzione significativamente maggiore dell’UAS7 alla settimana 12 rispetto al gruppo placebo (variazione della media dei minimi quadrati −20,0 vs −13,8, P<0,001 in REMIX-1 e −19,4 vs −11,7, P<0,001 in REMIX-2), che si è mantenuta fino alla settimana 24.
Alla settimana 12 un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo remibrutinib rispetto al gruppo placebo aveva un UAS7 non superiore a 6 (REMIX-1, 49,8% vs 24,8%, P<0,001; REMIX-2, 46,8% vs 19,6%, P<0,001) e un UAS7 pari a 0 (REMIX-1, 31,1% vs 10,5%, P<0,001; REMIX-2, 27,9% vs 6,5%, P<0,001).
Remibrutinib ha inoltre mostrato un’efficacia significativamente più elevata rispetto al placebo in termini di un buon controllo della malattia alla settimana 2, sia in REMIX-1 (33,7% vs 3,3%; odds ratio 15,7, P<0,001) che in REMIX-2 (30,0% vs 5,9%; odds ratio, 7,9, P<0,001).
Le percentuali di pazienti con qualsiasi evento avverso e con eventi avversi gravi erano simili nei due gruppi, anche se una quota maggiore di sogegtti nel gruppo attivo rispetto al placebo presentava petecchie (3,8% vs 0,3% nei gruppi combinati).
Referenze
Metz M et al. Remibrutinib in Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):984-994.