La Malattia di von Willebrand (VWD) è il disordine ereditario della coagulazione più diffuso, caratterizzato da episodi emorragici di varia entità
La Malattia di von Willebrand (VWD) è il disordine ereditario della coagulazione più diffuso, caratterizzato da episodi emorragici di varia entità, principalmente a carico delle mucose e in occasione di interventi chirurgici. Nei casi più gravi, soprattutto nei pazienti con VWD di tipo 2 e 3, si possono verificare sanguinamenti articolari, muscolari e gastrointestinali, con un significativo impatto sulla qualità della vita.
Attualmente, la gestione terapeutica della VWD si basa sull’uso della desmopressina nei casi lievi e sulla somministrazione di concentrati di Fattore di von Willebrand (VWF) nei pazienti con forme moderate o gravi. Tuttavia, alcuni pazienti con episodi emorragici severi e frequenti necessitano di infusioni regolari di VWF concentrate come profilassi a lungo termine.
Negli ultimi anni, sono emerse nuove strategie terapeutiche che mirano a migliorare il trattamento della VWD, ampliando le opzioni disponibili per i pazienti. In occasione del 18° congresso europeo EAHAD che si è svolto a Milano, il professor Frank Leebeek del Dipartimento di Ematologia presso il Centro Medico dell’Università Erasmus di Rotterdam , ha presentato “Novel Therapies in von Willebrand Disease” con le terapie emergenti per questa patologia.
Terapie emergenti per la VWD
- Rondoraptivon pegol (RP)
Rondoraptivon pegol è un aptamero pegilato che si lega al dominio A1 del VWF. Nei pazienti con VWD di tipo 2B, il trattamento con RP ha determinato:
Un aumento di 2-3 volte dei livelli di VWF:Ag e FVIII:C.
Un incremento di tre volte della conta piastrinica.
Una normalizzazione del profilo multimerico del VWF.
RP riduce anche la clearance del VWF mediata dai macrofagi, prolungando l’emivita del VWF e del FVIII. Sebbene i risultati preliminari siano promettenti, sono necessari ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia di RP anche in altre forme di VWD.
- Emicizumab
Emicizumab, già utilizzato con successo nell’emofilia A, è stato recentemente sperimentato anche in pazienti con VWD come terapia profilattica a lungo termine. Il suo meccanismo d’azione, che genera un’attività simile al FVIII, può ridurre il rischio emorragico nei pazienti con livelli molto bassi di FVIII, offrendo una potenziale opzione terapeutica in casi selezionati.
- 3VGA039
VGA039 è un anticorpo monoclonale umano IgG4 somministrato per via sottocutanea, progettato per legarsi alla proteina S e ridurre la sua attività cofattoriale nei confronti dell’inibitore della via del fattore tissutale alfa (TFPIa) e della proteina C attivata (aPC). Questo meccanismo permette di aumentare e ripristinare la generazione di trombina nelle fasi iniziali e di propagazione della coagulazione.
I risultati preclinici includono:
Aumento della generazione di trombina nei campioni plasmatici di pazienti con VWD.
Riduzione dei tempi di sanguinamento e della perdita ematica nei modelli animali.
In uno studio di Fase I su volontari sani, VGA039 ha dimostrato di aumentare la generazione di trombina senza effetti collaterali significativi.
- Piastrine sintetiche (SP)
Le piastrine sintetiche sono nanoparticelle progettate per legarsi al collagene, al VWF e alle piastrine attivate, migliorando la formazione del trombo. In modelli murini di VWD di tipo 2B e 3, l’utilizzo di SP ha migliorato significativamente la formazione del coagulo, dimostrando un potenziale terapeutico anche nell’uomo.
- Nanobody KBV13A12
Il nanobody KBV13A12 è stato sviluppato per cross-linkare il VWF all’albumina, prolungandone la durata d’azione. In modelli murini, una singola somministrazione sottocutanea ha mostrato attività emostatica per oltre 10 giorni, suggerendo la possibilità di ridurre la frequenza delle somministrazioni nei pazienti.
- Terapie geniche e approcci innovativi
La terapia genica per la VWD è ancora in fase preclinica, ma alcuni approcci innovativi stanno emergendo:
siRNA: una strategia per silenziare gli alleli mutati responsabili delle forme dominanti di VWD di tipo 1 e 2, con l’obiettivo di ripristinare la normale produzione di VWF multimerico.
CRISPR/Cas9: utilizzato con successo in cellule progenitrici endoteliali (ECFCs) di pazienti affetti da VWD di tipo 2A per correggere specifiche mutazioni (come p.C1190R), ripristinando il fenotipo cellulare normale. Questo approccio apre prospettive verso trattamenti più duraturi e potenzialmente curativi.
Prospettive future
Le nuove terapie sviluppate per la Malattia di von Willebrand offrono prospettive promettenti per migliorare la gestione clinica dei pazienti, in particolare per coloro che presentano forme severe o refrattarie ai trattamenti tradizionali. Tuttavia, la maggior parte di queste strategie è ancora in fase di sperimentazione preclinica o clinica precoce, e saranno necessari ulteriori studi per valutarne sicurezza, efficacia e applicabilità clinica.
L’innovazione terapeutica nella VWD sta ampliando il panorama delle opzioni disponibili, avvicinando la possibilità di trattamenti più mirati, meno invasivi e, in futuro, potenzialmente curativi.
Bibliografia
Leebeek, F. Novel Therapies in von Willebrand Disease. EAHAD 2025; abstract = SPK33