Sclerosi laterale amiotrofica: la sicurezza di tetrametilpirazina nitrone è ora confermata anche da uno studio cinese
Pubblicato su JAMA Network Open, uno studio condotto in Cina ha dimostrato la sicurezza di tetrametilpirazina nitrone nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ma né dosi alte né basse del farmaco hanno superato il placebo nell’outcome primario.
A 180 giorni, i cambiamenti nei punteggi della scala di valutazione funzionale della SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) erano simili sia con la dose bassa (differenza media -0,89 punti, IC al 95% -3,25 a 1,48) sia con la dose alta di tetrametilpirazina nitrone (differenza media -0,20 punti, IC al 95% -2,48 a 2,07) rispetto al placebo, secondo quanto riferito da Dongsheng Fan e coautori del Terzo Ospedale dell’Università di Pechino.
Tuttavia, è stato notato un declino più lento della forza di presa con tetrametilpirazina nitrone ad alto dosaggio (differenza media 2,46 kg, IC al 95% 0,15-4,76).
Sottogruppo di pazienti con progressione lenta
In un sottogruppo di pazienti di età inferiore a 65 anni con progressione più lenta della malattia, dosi elevate del farmaco rallentavano il declino della forza di presa (differenza media 3,63 kg, IC al 95% 0,84-6,41), dei punteggi bulbare (differenza media 0,66 punti, IC al 95% 0,03-1,29) e dei punteggi respiratori (differenza media 0,54 punti, IC al 95% 0,03-1,06).
Effetti neuroprotettivi multifunzionali
Gli eventi avversi erano principalmente lievi o moderati. Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al trattamento o decessi. «Questi risultati dimostrano che il tetrametilpirazina nitrone è sicuro e potrebbe avere potenziali benefici nel rallentare il declino della forza di presa, sebbene il suo impatto sulla misura dell’esito primario non sia stato statisticamente significativo,» hanno scritto Fan e colleghi.
Attualmente, sul mercato sono disponibili tre farmaci per la SLA: riluzolo, edaravone e tofersen, ma i loro benefici clinici sono limitati, hanno osservato i ricercatori.
Le cause esatte della SLA non sono completamente comprese, ma la ricerca ha suggerito molteplici fattori contributivi, tra cui lo stress ossidativo, il sovraccarico di calcio, la disfunzione mitocondriale, l’eccitotossicità, l’aggregazione proteica e la neuroinfiammazione.
Un derivato nitrone di tetrametilpirazina, proveniente dall’erba cinese Chuanxiong, mostra effetti neuroprotettivi multifunzionali riducendo il sovraccarico di calcio, migliorando la funzione mitocondriale, attivando l’autofagia e fornendo benefici antinfiammatori.
Da sottolineare che tetrametilpirazina nitrone ha dimostrato di migliorare la disfunzione motoria in vari modelli animali di malattie neurodegenerative, compresa la SLA.
Ritardo nel deterioramento della funzione bulbare e respiratoria
Lo studio ha valutato 155 pazienti con SLA che avevano avuto l’esordio della malattia entro 2 anni, punteggi ALSFRS-R di almeno 2 punti su ogni voce e una capacità vitale forzata di almeno l’80%.
L’ALSFRS-R è una valutazione funzionale suddivisa in 12 sottodomini con punteggi che vanno da 0 a 48; punteggi più bassi indicano una funzione peggiore. L’età media del campione era di 55 anni e il 74,2% dei partecipanti erano uomini. I pazienti con grave compromissione epatica e renale non erano inclusi nello studio.
Il trattamento con riluzolo era consentito, ma l’edaravone era controindicato. In totale, 51 persone sono state randomizzate al gruppo con dose bassa di tetrametilpirazina nitrone, 52 al gruppo con dose alta di tetrametilpirazina nitrone e 52 al gruppo placebo. Il gruppo a bassa dose riceveva compresse orali di 600 mg di tetrametilpirazina nitrone due volte al giorno; il gruppo ad alta dose riceveva 1.200 mg due volte al giorno.
«Nel sottogruppo con progressione più lenta, tetrametilpirazina nitrone ad alto dosaggio ha significativamente ridotto il declino dei punteggi nel sottodominio bulbare dell’ALSFRS-R,» hanno evidenziato Fan e colleghi. «Inoltre, entrambi i gruppi con tetrametilpirazina nitrone hanno mostrato riduzioni significative nel declino dei punteggi del sottodominio respiratorio dell’ALSFRS-R, con miglioramenti aggiustati rispetto al placebo del 76,1% e dell’85,9%, rispettivamente. Questi risultati suggeriscono che tetrametilpirazina nitrone può ritardare il deterioramento della funzione bulbare e respiratoria, specialmente nei pazienti con progressione lenta».
Possibili limitazioni dello studio
Sono necessari ulteriori studi clinici per confermare gli effetti osservati in questo studio, hanno aggiunto. «È importante pubblicare i risultati di questi tipi di studi esplorativi di fase II per aiutare il campo a sviluppare trattamenti migliori,» ha osservato Merit Cudkowicz, ricercatore sulla SLA del Massachusetts General Hospital di Boston, che non ha partecipato allo studio.
Lo studio è stato ben condotto, in cieco, con buon follow-up e mantenimento dei partecipanti. L’obiettivo principale era la sicurezza e questa è stata stabilita, con altri obiettivi per esaminare gli effetti clinici, ha detto.
Lo studio ha selezionato partecipanti con progressione relativamente lenta e non ha visto un beneficio dell’intervento terapeutico durante i 180 giorni. Una limitazione è stata che lo studio non ha incluso marcatori di stress ossidativo o neurodegenerazione, quindi non si sa completamente se i bersagli del farmaco siano stati sufficientemente colpiti, ha osservato Cudkowicz.
Questa è una sfida comune per gli studi di fase II nei disturbi neurodegenerativi a causa della scarsità di quei tipi di biomarcatori. Lo studio non ha valutato la catena leggera del neurofilamento nel siero o nel liquido cerebrospinale, hanno riconosciuto i ricercatori. Non ha inoltre valutato tetrametilpirazina nitrone in una coorte più ampia di pazienti con SLA in stadio avanzato.
Bibliografia
Liu X, Shang H, Wei Q, et al. Tetramethylpyrazine Nitrone in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Feb 3;8(2):e2461055. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.61055. leggi