Olpasiran riesce a ridurre in modo significativo e duraturo i livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)] nei pazienti con malattie cardiovascolari
Olpasiran, farmaco, in fase di studio per il trattamento mirato di Lp(a), una lipoproteina a struttura complessa che promuove processi infiammatori e aterosclerotici, ha mostrato – nei risultati promettenti del trial di fase 2 OCEAN(a)-DOSE, pubblicati su JAMA Cardiology – di ridurre in modo significativo e duraturo i livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)] nei pazienti con malattie cardiovascolari (CVD).
I dati relativi a questo piccolo interferente dell’acido ribonucleico (RNA) della Lp(a), sviluppato da Amgen e attualmente in fase di sperimentazione clinica, evidenziano inoltre una marcata riduzione dei fosfolipidi ossidati, sostanze strettamente legate all’infiammazione e al processo di aterosclerosi, confermando il ruolo centrale della Lp(a) come vettore principale di queste molecole proinfiammatorie.
Nuova strategia contro un noto fattore di rischio
La Lp(a) è una variante della lipoproteina a bassa densità (LDL) caratterizzata dalla presenza di un’apolipoproteina(a). Elevati livelli di Lp(a) sono stati identificati come un fattore di rischio indipendente per malattie cardiovascolari, contribuendo alla formazione di coaguli, all’infiammazione cronica e a patologie come l’infarto del miocardio, l’ictus, la stenosi aortica e la malattia arteriosa periferica.
Nonostante l’importanza della Lp(a) nella gestione del rischio cardiovascolare, le terapie convenzionali, come le statine e le modifiche dello stile di vita, risultano inefficaci nel ridurne i livelli. Ciò ha portato allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, tra cui l’impiego di inibitori mirati all’RNA come olpasiran.
Il trial OCEAN(a)-DOSE, condotto su 281 pazienti con livelli di Lp(a) superiori a 150 nmol/L (circa 60 mg/dL), ha valutato l’efficacia di diverse dosi sottocutanee di olpasiran rispetto a un placebo.
Dopo 36 settimane, i pazienti trattati con dosaggi pari o superiori a 75 mg somministrati ogni 12 settimane hanno registrato una riduzione di Lp(a) superiore al 95% rispetto al placebo.
Nel gruppo placebo, i livelli di Lp(a) sono aumentati mediamente del 3,6%, mentre tutti i gruppi trattati con olpasiran hanno mostrato riduzioni sostanziali e dose-dipendenti.
Questi risultati confermano l’efficacia di olpasiran nel targetizzare la Lp(a) come bersaglio terapeutico primario.
Riduzione dei fosfolipidi ossidati e infiammazione
Una delle scoperte più significative dello studio è stata la marcata riduzione dei fosfolipidi ossidati legati all’apolipoproteina B nei pazienti trattati con olpasiran. Alla dose più alta, pari a 225 mg somministrata ogni 24 settimane, è stata registrata una riduzione del 93,7%.
Tuttavia, l’inibizione di Lp(a) e dei fosfolipidi ossidati non ha avuto un impatto significativo sulla secrezione di marcatori infiammatori come l’interleuchina-6 e la proteina C-reattiva, rispetto al placebo. Gli eventi avversi sono stati simili nei gruppi trattati con olpasiran e in quelli trattati con placebo, indicando un buon profilo di sicurezza del farmaco.
Questi risultati consolidano il ruolo eziopatogenetico di Lp(a) nei processi aterosclerotici e infiammatori, aprendo la strada a nuove indagini cliniche per valutare se la riduzione di Lp(a) e dei fosfolipidi ossidati possa tradursi in benefici clinici concreti.
Gli sviluppi futuri
L’entusiasmo per il potenziale terapeutico degli inibitori di Lp(a) è elevato, ma restano da affrontare sfide significative. La fase 3 del trial di olpasiran si propone di determinare se la riduzione di Lp(a) porterà a una diminuzione degli eventi cardiovascolari.
Gli studi attuali non sono sufficientemente potenti per rilevare un chiaro beneficio clinico, ma i dati preliminari suggeriscono che l’approccio terapeutico mirato potrebbe rappresentare un progresso rivoluzionario. Gli esperti sottolineano che l’identificazione dei pazienti più adatti a questo tipo di trattamento sarà cruciale per il successo delle future terapie.
Nonostante la Lp(a) sia riconosciuta come un forte predittore di rischio cardiovascolare da oltre due decenni, la sua misurazione non è ancora routine nella pratica clinica. Questo studio evidenzia l’importanza della sua riduzione, ma il vero impatto clinico rimane da dimostrare.
Gli sviluppi futuri, inclusi i risultati del trial di fase 3, saranno determinanti per definire il ruolo di olpasiran e delle terapie simili nel panorama della cardiologia moderna.
Bibliografia
Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. 2025 Feb 12:e245433. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5433. leggi