Carcinoma endometriale: una combinazione terapeutica che include metformina, letrozolo e abemaciclib ha dimostrato risposte profonde e una sopravvivenza libera da progressione prolungata
Il carcinoma endometriale rappresenta una delle neoplasie ginecologiche più diffuse nei Paesi industrializzati. In particolare, il sottotipo con espressione del recettore degli estrogeni (ER-positivo) è caratterizzato da un comportamento biologico che lo rende sensibile ai trattamenti ormonali. Recentemente, una combinazione terapeutica che include metformina, letrozolo e abemaciclib ha dimostrato risposte profonde e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) prolungata in alcuni pazienti con malattia recidivante, secondo i dati di uno studio di fase II, RESOLVE.
L’efficacia della combinazione terapeutica
Lo studio RESOLVE ha coinvolto 25 pazienti con carcinoma endometriale ER-positivo recidivante. Tra questi, tre hanno ottenuto una risposta completa e cinque una risposta parziale, portando il tasso di risposta obiettiva (ORR) al 32%. Altri 16 pazienti (64%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, mentre un solo caso ha evidenziato una progressione tumorale. A un follow-up mediano di 17 mesi, la PFS mediana è risultata superiore a 19,3 mesi, con un tasso di PFS a 6 mesi pari al 73,8% (IC 95%: 50,7%-87,3%).
Questi risultati suggeriscono che l’aggiunta della metformina alla combinazione di letrozolo e abemaciclib non solo è fattibile e sicura, ma può indurre risposte più profonde rispetto a quanto osservato nei precedenti studi sui soli inibitori CDK4/6 nel carcinoma endometriale.
Meccanismo d’azione della metformina e razionale biologico
La metformina, farmaco tradizionalmente impiegato nel diabete di tipo 2, ha mostrato un potenziale antitumorale attraverso l’inibizione della via di segnalazione PI3K. In particolare, agisce direttamente attivando l’AMPK (AMP-activated protein kinase), con conseguente inibizione della via di mTOR, e indirettamente riducendo i livelli circolanti di insulina e IGF-1. Questa doppia modalità d’azione potrebbe amplificare l’attività di abemaciclib e letrozolo nel carcinoma endometriale.
Le evidenze precliniche suggeriscono che la combinazione di inibizione del recettore degli estrogeni (ER), CDK4/6 e PI3K possa esercitare un effetto sinergico nel controllo della proliferazione tumorale. Da qui l’ipotesi di potenziare ulteriormente l’efficacia di abemaciclib-letrozolo con l’introduzione della metformina.
Profilo di sicurezza e analisi molecolare
Il regime terapeutico è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni sono stati neutropenia (24%), affaticamento (16%) e anemia (8%). Nessun paziente ha interrotto il trattamento per tossicità.
L’analisi farmacocinetica ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche di metformina erano tre volte superiori quando somministrata in combinazione con letrozolo e abemaciclib rispetto alla monoterapia con metformina. Inoltre, l’efficacia della terapia è stata osservata indipendentemente dall’espressione del recettore del progesterone.
Dal punto di vista molecolare, su 25 pazienti analizzati, quattro presentavano mutazioni di TP53, mentre 21 erano classificati come NSMP (no specific molecular profile). Tuttavia, nessuna risposta obiettiva è stata rilevata nei pazienti con mutazioni di TP53 o con NSMP e alterazioni nei geni RB1 o CCNE1.
Prospettive future
Sebbene il beneficio clinico dell’aggiunta della metformina sia stato osservato in questo studio, rimangono interrogativi sulla sua efficacia in specifici sottogruppi molecolari. La discussione sulla rilevanza di questo approccio terapeutico è ancora aperta, considerando che studi precedenti hanno mostrato un effetto positivo della metformina sulla PFS. Ad esempio, un’analisi del 2022 sulla combinazione letrozolo-abemaciclib aveva riportato un ORR del 30% e una PFS mediana di 9,1 mesi con un tasso di PFS a 6 mesi del 55,6%.
L’incremento di 10 mesi nella PFS osservato nello studio attuale suggerisce un potenziale beneficio della metformina, ma i gruppi di pazienti esaminati nei diversi studi non sono perfettamente sovrapponibili. Ulteriori studi sono necessari per confermare il ruolo della metformina nel trattamento del carcinoma endometriale e per identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero trarne maggiore vantaggio.
Bibliografia
Konstantinopoulos PA, et al. “Efficacy and safety of metformin combined with letrozole and abemaciclib in recurrent ER-positive endometrial cancer: results from the RESOLVE study.” Presented at Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting, March 16, 2025, Seattle.
Konstantinopoulos PA, et al. “Phase II study of letrozole and abemaciclib in ER-positive recurrent endometrial cancer: clinical outcomes and biomarker analysis.” Gynecologic Oncology, 2022.
Jackson AL, et al. “Impact of metformin on progression-free survival in hormone receptor-positive endometrial cancer: a systematic review.” J Clin Oncol, 2023.