Sviluppato da Arvinas e Pfizer, vepdegestrant (ARV-471), è un nuovo degradatore del recettore degli estrogeni basato sulla tecnologia PROTAC (PROteolysis Targeting Chimera)
Il carcinoma mammario avanzato rappresenta una sfida clinica significativa, con limitate opzioni terapeutiche dopo la progressione della malattia. Sviluppato da Arvinas e Pfizer, vepdegestrant (ARV-471), è un nuovo degradatore del recettore degli estrogeni (ER) basato sulla tecnologia PROTAC (PROteolysis Targeting Chimera). Il farmaco è stato valutato nello studio di fase III VERITAC-2, che ha confrontato la sua efficacia rispetto a fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo/HER2-negativo (ER+/HER2-) resistente agli inibitori di CDK4/6 e alla terapia endocrina.
ARV-471 agisce degradando selettivamente il recettore degli estrogeni attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma, differenziandosi dai classici antagonisti recettoriali. Questo meccanismo potrebbe rappresentare un’alternativa per le pazienti con mutazioni del gene ESR1, frequentemente associate a resistenza agli inibitori endocrini. L’innovazione principale di questa molecola risiede nel suo meccanismo d’azione mirato, che permette di eliminare fisicamente il recettore bersaglio anziché limitarne l’attività, offrendo potenzialmente un controllo più duraturo della malattia.
Risultati dello studio VERITAC-2: efficacia selettiva
I dati preliminari dello studio VERITAC-2 hanno evidenziato un quadro contrastante. Nei pazienti con mutazione ESR1, il trattamento con ARV-471 ha portato a un miglioramento “statisticamente significativo e clinicamente rilevante” della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una riduzione del rischio di progressione o morte superiore al 40%, superando l’obiettivo prefissato dagli sperimentatori.
Tuttavia, nell’intera popolazione intent-to-treat dello studio, che includeva sia pazienti con mutazioni ESR1 sia quelli con recettore estrogenico wild-type, il farmaco non ha raggiunto una differenza significativa rispetto a fulvestrant. Questa limitazione potrebbe ridurre le opportunità terapeutiche di ARV-471, poiché i pazienti con ESR1-mutato rappresentano circa il 40% di quelli in seconda linea di trattamento. Questo dato evidenzia la necessità di ulteriori studi per verificare se combinazioni con altre terapie endocrine o inibitori di CDK4/6 possano migliorare i risultati clinici nelle pazienti con recettore estrogenico wild-type.
Un ulteriore elemento da considerare è il profilo di tollerabilità di ARV-471. I dati dello studio hanno mostrato che il farmaco è stato generalmente ben tollerato, con eventi avversi in linea con quanto osservato nelle precedenti sperimentazioni. Questo aspetto è particolarmente rilevante, poiché un buon profilo di sicurezza potrebbe favorire una maggiore adozione clinica se il farmaco venisse approvato.
Prospettive regolatorie
L’incapacità di ARV-471 di dimostrare un beneficio nell’intera popolazione ha generato reazioni negative nei mercati finanziari, con un calo del 43% delle azioni Arvinas a seguito dell’annuncio dei risultati. Nonostante queste difficoltà, i risultati positivi nella sottopopolazione ESR1-mutata potrebbero supportare una futura richiesta di approvazione regolatoria. Pfizer e Arvinas hanno dichiarato che presenteranno i dati completi a un congresso medico nel 2025 e alle autorità regolatorie per valutare la possibile registrazione del farmaco. In tal senso, sarà cruciale il confronto con altre terapie attualmente in via di sviluppo, come gli inibitori selettivi del recettore degli estrogeni di nuova generazione (SERD), che hanno mostrato risultati promettenti in studi recenti.
Le prospettive future della terapia PROTAC
Il potenziale dei degradatori PROTAC nel trattamento dei tumori ormono-dipendenti è oggetto di crescente interesse. ARV-471 è il primo farmaco di questa classe a dimostrare un beneficio clinico in uno studio di fase III. Tuttavia, ulteriori indagini saranno necessarie per valutare il suo impatto sulla sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario dello studio VERITAC-2 ancora in corso.
Nel panorama delle terapie per il carcinoma mammario avanzato, il targeting del recettore ER rimane una strategia cruciale, in particolare per le pazienti con mutazioni ESR1. Se ARV-471 dovesse ottenere l’approvazione, potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica innovativa per questo sottogruppo di pazienti, offrendo un’alternativa ai SERD tradizionali come fulvestrant e ai nuovo SERD orali come elacestrant.
Inoltre, il futuro sviluppo di combinazioni con altri farmaci, come gli inibitori di PI3K o gli agenti immunoterapici, potrebbe ampliare ulteriormente le possibilità di trattamento e migliorare l’efficacia clinica.
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