Immunoterapia oncologica: l’attenzione della ricerca si sta spostando su una nuova classe di farmaci, gli inibitori PD-1/VEGF, che combinano due meccanismi d’azione
L’immunoterapia ha trasformato il trattamento del cancro negli ultimi anni, con farmaci come pembrolizumab che hanno ridefinito gli standard di cura per numerosi tumori. Tuttavia, nonostante i successi, molti pazienti non rispondono a questi trattamenti o sviluppano resistenze nel tempo. L’attenzione della ricerca si sta quindi spostando su una nuova classe di farmaci, gli inibitori PD-1/VEGF, che combinano due meccanismi d’azione per potenziare la risposta del sistema immunitario e ostacolare la crescita tumorale.
Nel settembre 2023, le aziende biotecnologiche Summit Therapeutics e Akeso hanno annunciato risultati clinici promettenti per ivonescimab, un inibitore bispecifico di PD-1 e VEGF, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Il farmaco ha dimostrato un significativo miglioramento nel controllo della progressione tumorale rispetto a pembrolizumab. Questa scoperta ha acceso un’ondata di investimenti nel settore, con molte aziende impegnate nello sviluppo di farmaci simili.
Meccanismo d’azione degli inibitori PD-1/VEGF
Per comprendere il potenziale di questi farmaci, è fondamentale analizzare i loro bersagli molecolari. PD-1 (programmed cell death protein 1) è un recettore espresso sui linfociti T che, quando attivato dai suoi ligandi PD-L1 o PD-L2, inibisce la risposta immunitaria. Le cellule tumorali sfruttano questo meccanismo per sfuggire al riconoscimento e alla distruzione da parte del sistema immunitario. Gli inibitori di PD-1, come pembrolizumab e nivolumab, bloccano questa interazione, permettendo ai linfociti T di attaccare il tumore.
Dall’altro canto, VEGF (vascular endothelial growth factor) è una proteina chiave nella formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), un processo essenziale per la crescita tumorale e la metastatizzazione. Farmaci come bevacizumab inibiscono VEGF, riducendo l’apporto di nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali.
Gli inibitori PD-1/VEGF combinano questi due approcci, bloccando simultaneamente il checkpoint immunitario e la formazione di nuovi vasi sanguigni. Il razionale dietro questa strategia è che la riduzione dell’angiogenesi possa migliorare l’infiltrazione dei linfociti T nel tumore, aumentando così l’efficacia dell’immunoterapia.
I nuovi candidati terapeutici e le aziende coinvolte
L’entusiasmo per questa classe di farmaci ha portato a una competizione intensa tra aziende farmaceutiche e biotecnologiche. Oltre a ivonescimab, diversi altri farmaci sono in fase di sviluppo:
- BNT327 (BioNTech): in fase 3 per il carcinoma polmonare e in fase 2 per il tumore al seno triplo negativo
- AXN-2510 (Instil Bio): in fase 1/2 per il carcinoma polmonare
- MK-2010 / LM-299 (Merck & Co. / LaNova Medicines): in fase 1
- AI-081 (OncoC4): in avvio di fase 1/2
- Jankistomig (Ottimo Pharma): in fase preclinica, con test clinici previsti dal 2025
- CR-001 (Crescent Biopharma): in fase preclinica, con avvio della fase 1 nel quarto trimestre del 2025
- CTX-10726 (Compass Therapeutics): previsto avvio degli studi clinici nel 2025
Le sfide e le prospettive future
Nonostante i risultati promettenti, rimangono alcune incertezze sul futuro degli inibitori PD-1/VEGF. Una delle principali critiche riguarda il fatto che ivonescimab non è stato confrontato con la combinazione standard pembrolizumab-chemioterapia, sollevando dubbi sulla reale superiorità della nuova classe di farmaci. Inoltre, gli studi clinici condotti finora si sono svolti principalmente in Cina, e sarà necessario verificare se i risultati saranno replicabili su popolazioni più ampie e diversificate.
Un altro aspetto da considerare è la sicurezza. Gli inibitori di VEGF sono noti per effetti collaterali come ipertensione, sanguinamenti e proteinuria. Poiché i farmaci bispecifici combinano due meccanismi d’azione, la gestione degli effetti avversi potrebbe risultare più complessa rispetto ai singoli trattamenti.
Il futuro degli inibitori PD-1/VEGF dipenderà dai dati provenienti da studi globali di fase 3. Il trial Harmoni-3, attualmente in corso, sta valutando ivonescimab in combinazione con la chemioterapia in oltre 1.000 pazienti con carcinoma polmonare. I risultati preliminari, attesi per il 2027, potrebbero determinare se questa classe di farmaci diventerà o meno un nuovo standard terapeutico in oncologia.
Bibliografia
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MD Anderson Cancer Center. (2023). Checkpoint Inhibitors and Angiogenesis: A Synergistic Approach to Cancer Treatment
Stifel Analyst Reports. (2024). Emerging Oncology Trends: The Potential of Bispecific Antibodies
Study of Ivonescimab (Harmoni-3). (2023). ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine leggi