Ensifentrina efficace su riacutizzazioni di Bpco in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo analisi in pool trial ENHANCE 1 e 2
Ensifentrina ha ridotto il tasso di riacutizzazioni e aumentato il tempo alla primo episodio di riacutizzazione in pazienti con BPCO, indipendentemente dal sottogruppo clinicamente rilevante considerato. Questo il responso di un’analisi in pool dei dati registrativi degli studi ENHANCE (Ensifentrine as a Novel Inhaled Nebulized COPD Therapy) 1 e 2 sull’impiego dell’inibitore di fosfodiesterasi (PDE) 3 e 4, pubblicata sulla rivista Chest, che ha ulteriormente dimostrato che l’ensifentrina rappresenta una nuova opzione terapeutica antinfiammatoria non steroidea per un’ampia popolazione di pazienti affetti da BPCO e potrebbe configurarsi come un’aggiunta preziosa e complementare ai limitati metodi di trattamento disponibili.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, l’AMP-ciclico (cAMP) media numerosi processi polmonari associati alla BPCO. L’aumento dei livelli di cAMP porta al rilassamento bronchiale nella muscolatura liscia delle vie aeree, alla mediazione dell’attività delle cellule infiammatorie, alla migrazione e alla sopravvivenza cellulare; inoltre, il cAMP stimola il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica e la frequenza del battito ciliare, facilitando così la clearance mucociliare.
Gli enzimi fosfodiesterasi idrolizzano il cAMP, controllandone le concentrazioni intracellulari e rendendolo un promettente bersaglio per la terapia della BPCO. L’inibizione combinata della fosfodiesterasi 3 e 4 porta all’accumulo di cAMP nelle cellule epiteliali polmonari, nella muscolatura liscia e nelle cellule infiammatorie, dimostrando effetti potenziati o sinergici sulla broncodilatazione e sulla risposta antinfiammatoria rispetto all’inibizione della sola fosfodiesterasi 3 o 4.
Ensifentrina è il primo inibitore selettivo di classe della fosfodiesterasi 3 e 4 che ha dimostrato attività antinfiammatoria non steroidea ed effetti broncodilatatori. Nei trial di fase 3 ENHANCE-1 e ENHANCE-2 ensifentrina è stata associata a significativi miglioramenti della funzionalità polmonare e ad una riduzione sostanziale del tasso e del rischio di riacutizzazioni da moderate a severe in un’ampia popolazione di pazienti con BPCO.
In questo nuovo studio i ricercatori hanno analizzato l’effetto della somministrazione nebulizzata di ensifentrina 3 mg bid per 24 settimane sul tasso e sul rischio (tempo al primo evento) di riacutizzazioni moderate e severe di BPCO, utilizzando i dati aggregati dagli studi ENHANCE-1 e ENHANCE-2, inclusa un’analisi dell’effetto dell’ensifentrina in sottogruppi clinicamente rilevanti di pazienti con BPCO. E’ stata condotta, inoltre, un’analisi post-hoc per sottogruppi di pazienti e valutato il rischio di transizione a riacutizzatore frequente.
In totale, sono stati inclusi nell’analisi in pool 975 pazienti trattati con ensifentrina e 574 pazienti che trattati con placebo, comprendenti un 62% di pazienti trattati con LAMA o LABA in concomitanza, e un 18% di pazienti sottoposti a trattamento concomitante con ICS.
Risultati principali
Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ensifentrina è risultato associato a riduzioni significative del tasso (rate ratio: 0,59; IC95%: 0,43-0,80; P <0,001) e del rischio ( hazard ratio: 0,59; IC95%: 0,44-0,81; P < 0,001) di riacutizzazioni da moderate a gravi rispetto al placebo. Le riduzioni del tasso e del rischio di riacutizzazioni sono risultate generalmente sovrapponibili tra i sottogruppi di pazienti, suddivisi per età, sesso, etnia, impiego di farmaci da utilizzare in terapia di mantenimento, bronchite cronica, conta degli eosinofili, gravità della BPCO e storia di riacutizzazioni.
Non solo: ensifentrina è stata associata ad un ritardo numerico nel passaggio dallo stato di riacutizzatore sporadico (gruppo B della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) a riacutizzatore frequente (gruppo E della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) rispetto al placebo.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti dello studio: il primo di questi è che gli studi ENHANCE-1 ed ENHANCE-2 avevano escluso dal reclutamento pazienti che erano sottoposti a terapia di doppia broncodilatazione (LAMA(LABA) o a una tripla terapia; pertanto, l’ensifentrina non è stata studiata in tutte le possibili combinazioni di farmaci attualmente in uso per il trattamento della BPCO. Inoltre, al momento dell’arruolamento, il trattamento con LAMA o LABA era in linea con le linee guida GOLD per il gruppo B, sebbene questo sia stato aggiornato a LAMA più LABA nelle raccomandazioni successive.
Un’altra limitazione da notare è che le analisi dei sottogruppi erano analisi post hoc non potenziate per la valutazione del tasso e del rischio di riacutizzazioni, per cui i risultati devono essere interpretati con cautela.
Ciò detto, i risultati di quest’analisi in pool dei dati degli studi ENHANCE 1 e 2 dimostrano che il trattamento con ensifentrina è in grado di ridurre significativamente il tasso di riacutizzazioni moderate e gravi e di aumentare il tempo fino alla prima riacutizzazione nei pazienti con BPCO da moderata a grave. Gli effetti sono stati simili in tutti i sottogruppi clinicamente importanti: pazienti che fumano o hanno fumato in passato, pazienti con o senza bronchite cronica e pazienti che assumono una terapia di mantenimento a base di LAMA o LABA (con o senza ICS), dimostrando il meccanismo complementare con cui ensifentrina agisce rispetto alle classi di terapia esistenti.
Questi dati, pertanto, suffragano l’impiego di ensifentrina come potenziale opzione di trattamento per la maggior parte dei pazienti con BPCO che necessitano di opzioni di trattamento aggiuntive o alternative.
Bibliografia
Sciurba FC et al. Effect of Dual Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor Ensifentrine on Exacerbation Rate and Risk in Patients With Moderate to Severe COPD. Chest. 2025 Feb;167(2):425-435. doi: 10.1016/j.chest.2024.07.168. Epub 2024 Aug 27. PMID: 39197510.
Leggi