Nei pazienti con diabete di tipo 2 il trattamento con GLP-1 agonisti non ha mostrato differenze significative nel rischio a breve termine di sviluppare cancro alla tiroide
Nei pazienti con diabete di tipo 2 il trattamento con GLP-1 agonisti non ha mostrato differenze significative nel rischio a breve termine di sviluppare cancro alla tiroide rispetto ad altri ipoglicemizzanti di largo impiego, come rilevato da un ampio studio osservazionale pubblicato sulla rivista Thyroid.
«In questo studio multicentrico che ha utilizzato i dati ricavati da 6 database basati sulla popolazione, non abbiamo trovato evidenze che l’uso di GLP-1 agonisti sia associato a un aumento del rischio di cancro alla tiroide con un follow-up che va da 1,8 a 3,0 anni, rassicurando così in un certo qual modo i pazienti e i medici sulla sicurezza a breve termine di questi farmaci» hanno scritto gli autori guidati da Sarah Baxter del Centre for Public Health, Queen’s University Belfast, Irlanda del Nord.
I risultati precedenti erano discordanti
Studi preclinici e alcune analisi post hoc di studi randomizzati hanno suggerito un possibile collegamento tra GLP-1 agonisti e cancro alla tiroide. Come conseguenza, negli Stati Uniti questi farmaci riportano un avviso riguardo al possibile rischio, pertanto le persone con anamnesi personali o familiari di cancro midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 sono invitati a evitare di assumerli.
L’ipotesi che queste molecole possano aumentare il rischio di carcinoma tiroideo è biologicamente plausibile, hanno fatto presente gli autori, dal momento che i recettori del GLP-1 sono espressi in modo più prominente nelle cellule papillari del carcinoma tiroideo rispetto alle normali cellule tiroidee. Inoltre gli studi preclinici hanno dimostrato un eccesso nelle neoplasie della tiroide a cellule C nei roditori.
Finora nell’uomo i dati sull’associazione erano stati poco coerenti, con alcuni studi osservazionali che non hanno mostrato nessun aumento del rischio e uno studio recente, condotto su oltre 2.500 pazienti con cancro alla tiroide, che ha rilevato un aumento significativo di tumori della tiroide e della midollare della tiroide ( hazard ratio aggiustati, HR, rispettivamente di 1,58 e 1,78) entro 6 anni nei soggetti trattati con GLP-1 agonisti per 1-3 anni.
Un ampio studio osservazionale basato sulla popolazione
Per approfondire la questione relativa all’associazione a breve termine, in questo nuovo studio i ricercatori hanno analizzato i database di Canada, Danimarca, Norvegia, Corea del Sud, Svezia e Taiwan che coprono il periodo 2007-2023.
I pazienti con diabete di tipo 2 che avevano iniziato la terapia con GLP-1 agonisti sono stati confrontati con quelli che avevano iniziato il trattamento con inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), farmaci selezionati come comparatori attivi in quanto sono utilizzati in una fase simile del diabete e sono stati introdotti sul mercato in un periodo non lontano dai GLP-1 agonisti.
Nel complesso lo studio ha incluso oltre 98mila utilizzatori di GLP-1 e quasi 2,5 milioni di utilizzatori di DPP-4 inibitori. Tutti i pazienti avevano un’età di almeno 40 anni ed erano stati trattati con metformina nell’anno precedente.
Nessuna differenza di rischio rispetto a DPP-4 e SGLT2 inibitori
Con un follow-up mediano che variava da 1,8 a 3,0 anni tra gli utilizzatori di GLP-1 e da 2,8 a 6,8 anni per la coorte DPP-4, non sono state rilevate differenze significative nel rischio di cancro alla tiroide tra i gruppi (HR 0,81), con risultati coerenti in tutti i 6 siti dello studio.
I risultati erano coerenti anche tra i vari sottogruppi, inclusi età, tipo di molecola GLP-1 e dose cumulativa del farmaco. Ulteriori analisi non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro alla tiroide in base al tempo trascorso dall’inizio dei farmaci GLP-1, con un rapporto di tasso cumulativo di 0,59 dopo 5 anni e 1,00 dopo 10 anni. Da rilevare che è stato osservato un rischio ridotto di cancro alla tiroide tra le donne (HR 0,62) rispetto agli uomini che facevano uso di GLP-1 agonisti (HR 1,32).
Per via del numero ridotto di carcinomi midollari della tiroide, notoriamente rari nella popolazione generale, non è stato possibile effettuare un’analisi specifica e fornire stime significative del rischio. «Questo ci consente di concludere che è improbabile che il rischio sia sostanzialmente più alto e, cosa altrettanto importante, che il rischio, se presente, è piuttosto piccolo su scala assoluta» ha commentato l’autore senior Anton Pottegard della Pharmacy and Environmental Medicine, Department of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Danimarca.
Ulteriori analisi non hanno mostrato differenze di rischio di cancro alla tiroide tra i soggetti trattati con GLP-1 agonisti rispetto a quelli che trattati con SGLT2 inibitori (HR 1,08), tuttavia il rischio era più alto rispetto alle persone sottoposte a sulfoniluree (HR 1,80).
«Anche se non possiamo escludere sviluppi tra 20 anni, possiamo dire che non abbiamo identificato la stessa associazione a breve termine segnalata da altri» ha aggiunto Pottegard. «Questo rende i risultati piuttosto preziosi, in quanto forniscono rassicurazioni sul fatto che la recente preoccupazione non sembra essere supportata dai dati».
Assenza di una relazione causale a breve termine significativa tra farmaci e tumore
«Lo studio si distingue per la sua ampia scala e la sua metodologia solida» hanno osservato in un editoriale di accompagnamento Juan Brito della Divisione di Endocrinologia, Diabete, Metabolismo e Nutrizione presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, e colleghi. «Tuttavia il breve periodo di follow-up mediano di 1,8-3,0 anni nel gruppo GLP-1 non è sufficiente per valutare i rischi a lungo termine, il che è particolarmente rilevante data la latenza associata allo sviluppo del cancro alla tiroide dopo esposizioni come le radiazioni (circa 2,5 anni)».
Brito e colleghi ipotizzano che l’aumento del rischio di cancro alla tiroide segnalato in alcuni studi osservazionali possa essere spiegato da fattori confondenti non misurati, come peso e indice di massa corporea, che sono fattori associati al cancro alla tiroide notoriamente difficili da catturare in modo accurato in ampi studi osservazionali.
«Questi fattori confondenti potrebbero anche spiegare l’aumento del rischio di cancro alla tiroide con GLP-1 agonisti solo rispetto alle sulfoniluree, che potrebbero essere meno prescritte ai pazienti obesi a causa delle preoccupazioni relative all’aumento di peso» hanno scritto. «In definitiva, tuttavia, i risultati contribuiscono ad accrescere il numero di evidenze che suggeriscono che i benefici dei GLP-1 agonisti probabilmente superano qualsiasi potenziale rischio correlato alla tiroide, rafforzando la fiducia nell’assenza di una relazione causale a breve termine clinicamente significativa tra i farmaci e il tumore».
Referenze
Baxter SM et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Risk of Thyroid Cancer: An International Multisite Cohort Study. Thyroid. 2025 Jan;35(1):69-78.