Selinexor, in combinazione con ruxolitinib, ha mostrato un’efficacia incoraggiante con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con mielofibrosi già trattati con ruxolitinib
L’inibitore di XPO1 selinexor, in combinazione con il JAK-inibitore ruxolitinib, ha mostrato un’efficacia incoraggiante con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con mielofibrosi già trattati in precedenza con ruxolitinib. Lo evidenziano i risultati ad interim dello studio di fase 2 SENTRY, presentati a San Diego (Usa) al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
In questa analisi preliminare, dei 30 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, 26 (86,67%) hanno ottenuto un miglioramento dei sintomi e 9 (40,91%) una riduzione del 50% nel punteggio totale dei sintomi (TSS50) o una risposta sintomatologica valutata clinicamente, mentre un paziente (3,33%) ha raggiunto la risoluzione completa dei sintomi. Inoltre, quattro dei 9 pazienti che erano dipendenti da trasfusioni hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale dopo il trattamento con la combinazione.
«Nel corso del congresso ASH 2023, il nostro team di ricerca ha presentato dati promettenti sull’efficacia e la sicurezza di selinexor in combinazione con ruxolitinib nel contesto della real life in pazienti con mielofibrosi», ha ricordato Minghui Duan, del Dipartimento di Ematologia del Peking Union Medical College Hospital di Pechino, durante la sua presentazione. «Al congresso ASH 2024 presentiamo i dati preliminari di efficacia e sicurezza di questa combinazione in pazienti coinvolti in uno studio clinico prospettico e trattati precedentemente con ruxolitinib», ha aggiunto
Selinexor
Selinexor è un inibitore orale selettivo della proteina di esportazione nucleare (esportina) XPO1.
In studi preclinici selinexor ha dimostrato di ridurre le cellule vitali e la formazione di colonie sia nelle cellule di mielofibrosi di nuova diagnosi sia in quelle esposte a ruxolitinib.
Lo studio SENTRY
Lo studio SENTRY (NCT04562389) è un trial multicentrico prospettico, in aperto, che ha arruolato un totale di 38 pazienti.
A luglio 2024, tutti i partecipanti erano stati sottoposti ad almeno un trattamento con selinexor e, a un’analisi a 6 mesi, l’88% di essi mostrava una riduzione della lunghezza della milza, mentre il 36% aveva ottenuto una risposta splenica, ha riferito Duan.
Nello studio, la risposta splenica era definita come una riduzione della lunghezza della milza superiore al 50% secondo i criteri di risposta dell’International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment e dello European LeukemiaNet.
In totale, 27 pazienti sono stati trattati con selinexor 60 mg, 10 con 40 mg e uno con 20 mg, con frequenza di somministrazione settimanale.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla risposta splenica, valutata mediante palpazione o Tac e risonanza magnetica, mentre fra gli endpoint secondari figuravano la risposta dell’emoglobina, la risposta sintomatologica e la sicurezza.
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana del campione era di 65,5 anni (range: 22-84) e 17 pazienti (44,74%) erano di sesso maschile. La durata media del precedente trattamento con ruxolitinib era di 20,5 mesi (range: 3,6-138).
Su 38 pazienti, 25 (65,79%) erano portatori di una mutazione del gene JAK2, cinque (13,16%) di una mutazione di CALR, uno (2,63%) di una mutazione di MPL e due (5,26%) avevano una mielofibrosi triplo-negativa. Mancavano i dati relativi a tre pazienti (7,89%), mentre i dati dei pazienti rimanenti non erano specificati.
In base al modello del Dynamic International Prognostic Scoring System, 23 pazienti (60,53%) erano stati classificati come a rischio intermedio, 10 (26,32%) ad alto rischio e cinque (13,16%) a rischio sconosciuto.
Inoltre, 36 pazienti (94,74%) presentavano splenomegalia alla diagnosi.
Profilo di sicurezza gestibile
Per quanto riguarda la sicurezza, la durata mediana del trattamento con selinexor è stata di 151 giorni (range: 16–696), e questa è risultata coerente per il dosaggio più alto (60 mg) e per quello intermedio (40 mg).
In totale, 18 pazienti hanno interrotto il trattamento, di cui sei a causa della progressione della malattia, quattro per partecipare a un altro trial, cinque a causa di tossicità, due per ragioni economiche e uno per sottoporsi al trapianto.
Gli effetti avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati l’anemia e la nausea (entrambi 36,8%), seguiti dal vomito (23,7%), mentre gli effetti avversi di grado 3/4 più frequenti sono stati l’anemia (18,4%), la trombocitopenia (5,3%) e i sintomi gastrointestinali, tra cui nausea e vomito (entrambi 2,6%).
Verso la fase 3
«Nello studio di fase 1 ESSENTIAL (NCT03627403) selinexor ha mostrato di produrre risposte spleniche sostenute come agente singolo nei pazienti con mielofibrosi refrattari a un JAK-inibitore», ha ricordato Duan. «Questa combinazione di selinexor e ruxolitinib potrebbe ottenere effetti terapeutici simili, senza necessitare del ricorso a dosi più elevate», ha sottolineato l’autore.
Duan ha aggiunto, inoltre, che «…i pazienti con mielofibrosi necessitano di metodi più completi per valutare l’efficacia rispetto alla riduzione del 35% del volume splenico (SVR35) o il TSS50».
La studio SENTRY prevede anche una parte di fase 3, che sta attualmente arruolando pazienti con mielofibrosi naïve ai JAK inibitori.
Bibliografia
M. Duan, et al. The Efficacy and Safety of Selinexor in Combination with Ruxolitinib in Ruxolitinib-Treated Myelofibrosis Patients: The Interim Analysis of a Prospective, Open-Label, Multicenter, Parallel-Cohort, Phase 2 Study. ASH 2024; abstract 1002 leggi