In pazienti con carcinoma delle vie biliari HER2-positivo recidivato/refrattario avanzato, zanidatamab continua a dimostrare di offrire un beneficio clinico
In pazienti con carcinoma delle vie biliari HER2-positivo recidivato/refrattario avanzato, non resecabile, o metastatico, il trattamento continuativo con l’anticorpo bispecifico zanidatamab continua a dimostrare di offrire un beneficio clinico, con risposte durature a un follow-up di quasi 2 anni. La conferma di efficacia del farmaco arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 2b HERIZON-BTC-01, presentati durante il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), svoltosi di recente a Chicago.
A un follow-up di 22 mesi (range: 16-34), nei pazienti trattati con zanidatamab si è osservato un tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) del 41,3% e un tasso di controllo della malattia (DCR) del 68,8% (range:16-34), mantenuto rispetto all’analisi primaria. Un ulteriore paziente ha ottenuto una risposta completa, rispetto all’analisi precedente. Inoltre, la mediana della durata della risposta (DOR) è aumentata, passando da 12,9 mesi dell’analisi precedente a 14,9 mesi (IC al 95% 7,4-non raggiunto).
I primi risultati di sopravvivenza globale (OS) hanno mostrato, inoltre, una mediana di 15,5 mesi (IC al 95% 10. 4-18,5) nei pazienti con IHC 2+ o IHC 3+, con tassi di OS a 6 e a 12 mesi rispettivamente dell’80,3% (IC al 95% 69,4%-87,6%) e 56,2% (IC al 95% 44,3%-66,5%).
«In questa analisi a lungo termine, la monoterapia con zanidatamab ha mostrato risposte sostenute e durature in pazienti con tumore delle vie biliari HER2-positivo non operabile, localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza», ha dichiarato l’autore principale dello studio Shubham Pant, dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, di Houston, durante la presentazione dei dati.
Il tumore delle vie biliari e zanidatamab
Il tumore delle vie biliari, che rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori dell’adulto, ha una prognosi sfavorevole. Inoltre, i pazienti che progrediscono con la terapia di prima linea e sono trattati con la chemioterapia nella linea successiva mostrano una scarsa tollerabilità al trattamento e un’OS mediana di circa 6-9 mesi.
Zanidatamab è un anticorpo bispecifico umanizzato, IgG1-like, diretto contro HER2, che si lega a due domini extracellulari distinti di HER2, gli stessi domini di HER2 di trastuzumab (ECD4) e di pertuzumab (ECD2).
Sulla base dei risultati iniziali dello studio, la Food and drug administration (Fda) ha concesso nel maggio 2024 la revisione prioritaria alla domanda di approvazione di zanidatamab come trattamento del carcinoma delle vie biliari HER2-positivo, localmente avanzato o metastatico, non operabile, già trattato in precedenza. L’agenzia dovrebbe decidere in merito all’approvazione entro il prossimo 29 novembre.
Lo studio HERIZON-BTC-01
HERIZON-BTC-01 (NCT06282575) è un trial multicentrico, in aperto, a braccio singolo, progettato per confermare l’attività di zanidatamab in pazienti con tumore delle vie biliari recidivato/refrattario, HER2+, nella seconda linea e nelle successive.
Lo studio ha arruolato pazienti con tumore delle vie biliari HER2-positivo avanzato, non resecabile o metastatico, distribuiti in due coorti: nella coorte 1 80 pazienti con un tumore IHC 2+ o IHC 3+ e nella coorte 2 sette pazienti con IHC 0 o 1+.
Zanidatamab è stato somministrato alla dose di 20 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane e i pazienti sono stati sottoposti a una profilassi delle reazioni infusionali obbligatoria da protocollo nei giorni 1 e 15 di cicli di 28 giorni. I partecipanti sono stati sottoposti a tomografia assiale computerizzata o risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1 ogni 8 settimane.
L’endpoint primario era l’ORR valutato in modo centralizzato da un comitato di revisori indipendenti nella coorte 1, mentre gli endpoint secondari selezionati includevano la DOR, il DCR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e l’OS, oltre a sicurezza e tollerabilità.
Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano avere almeno 18 anni, essere stati trattati in precedenza con una terapia contenente gemcitabina, avere almeno una lesione bersaglio misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e un performance status ECOG da 0 a 1. Erano, invece, esclusi dall’arruolamento i pazienti già sottoposti a una terapia diretta contro HER2.
Effetti a seconda dell’espressione di HER2
Un’analisi di sottogruppo condotta nella coorte 1 ha mostrato un’OS mediana di 5,2 mesi (IC al 95% 3,1-10,2) nei pazienti con IHC 2+, con un tasso di OS a 6 mesi del 41,7% (IC al 95% 17,5%-64,4%) e a 12 mesi del 20,8% (IC al 95% 5,1%-43,7%).
Nei pazienti con IHC 3+, invece, l’OS mediana è risultata di 18,1 mesi (IC al 95% 12,2-23,2) e i tassi di OS a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente del 90,1% (IC al 95% 79,2%-95,4%) e 65% (IC al 95% 51,6%-75,6%).
Sicurezza gestibile confermata
Per quanto riguarda la sicurezza, anche con un follow-up più lungo nelle due coorti il profilo di sicurezza di zanidatamab è rimasto generalmente invariato.
La quasi totalità dei pazienti ha manifestato eventi avversi durante il trattamento (96,6%). Eventi avversi correlati a zanidatamab di grado 1 o 2 sono stati osservati nel 51,7% dei pazienti ed eventi di grado 3 o 4 nel 20,7% dei pazienti. Complessivamente, sono stati segnalati eventi avversi seri nel 9,2% dei pazienti.
Gli eventi più frequenti di qualsiasi grado e di grado da 3 a 4 sono stati diarrea (36,8% e 4,6% rispettivamente), reazioni infusionali (33,3% e 1,1%), diminuzione della frazione di eiezione ventricolare (10,3% e 3,4%), nausea (9,2% e 1,1%), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT, 6,9% e 1,1%) e dell’aspartato aminotransferasi (AST, 6,9% e 2,3%), vomito (6,9% e 0%), affaticamento (6,9% e 0%) e anemia (4,6% e 3,4%).
Gli eventi avversi di interesse speciale erano le reazioni infusionali (33,3% di tutti i gradi e 1,1% di grado 3/4), gli eventi cardiaci confermati (5,7% e 3,4%) e le tossicità polmonari di tipo non infettivo (1,1% e 1,1%).
Nessuna interruzione del trattamento per eventi avversi
Gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono stati diarrea di grado 3 (un paziente), diarrea e nausea di grado 1 (un paziente) e calo ponderale di grado 2 (un paziente). Pant ha riferito che, dopo l’analisi precedente, un paziente ha manifestato un aumento delle ALT e delle AST valutato serio e correlato al trattamento.
Infine, non sono state osservate interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse rispetto all’analisi precedente e non sono stati registrati decessi correlati a zanidatamab.
A conclusione del suo intervento, Pant ha riferito che è già in corso lo studio internazionale di fase 3 HERIZON-BTC-02, che sta valutando zanidatamab in combinazione con la chemioterapia standard con cisplatino/gemcitabina, con o senza un inibitore di PD-1/PD-L1 come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma delle vie biliari HER2+ avanzato.
Bibliografia
S. Pant, et al. Zanidatamab in previously-treated HER2-positive (HER2+) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC-01 study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16; abstr 4091); doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4091. leggi