Neoplasie mieloproliferative: viluppata e convalidata in test preclinici una nuova terapia con CAR-T che hanno come bersaglio la calreticulina mutata
L’immunoterapia con le cellule CAR-T potrebbe fare il suo ingresso anche nel trattamento delle neoplasie mieloproliferative. È stata, infatti, sviluppata e convalidata in test preclinici una nuova terapia con CAR-T che hanno come bersaglio la calreticulina mutata (mutCALR). I risultati della sperimentazione fin qui ottenuti sono stati presentati a Madrid, al convegno della European Hematology Society (EHA).
«Mutazioni della calreticulina sono presenti in circa un terzo dei pazienti con trombocitemia essenziale e mielofibrosi», ha spiegato Alexandros Rampotas, dell’UCL Cancer Institute di Londra (UK). «Questa nuova terapia colpisce in modo specifico il clone maligno, eliminando le cellule che esprimono la calreticulina mutata in concomitanza con il recettore della trombopoietina (TPO-R), una caratteristica chiave della fisiopatologia delle neoplasie mieloproliferative CALR-mutate».
Un nuovo bersaglio terapeutico
La terapia in sviluppo, costituta da cellule CAR-T di seconda generazione, ha come bersaglio specifico la porzione C terminale della CALR mutata che è presente solo sulla proteina mutata e quindi non colpisce le restanti cellule non mutate.
Nei test preclinici, sia in vitro sia in vivo, si sono utilizzate linee cellulari umane e di topi NSG xenotrapiantati con cellule mutCALR+ per valutare l’efficacia terapeutica di questo trattamento innovativo.
«I risultati di questi test sono molto incoraggianti», ha dichiarato Rampotas. «In vitro, queste nuove CAR-T hanno mostrato un’eradicazione quasi completa di linee cellulari sia a bassa sia ad alta espressione della CALR mutata».
Alta specificità e minima tossicità
È importante sottolineare il fatto, ha aggiunto il ricercatore, che questa terapia ha mostrato un’elevata specificità e una tossicità minima, con una deplezione selettiva del 25-75% delle cellule progenitrici/staminali CD34+ in pazienti affetti da mielofibrosi in fase cronica, risparmiando le cellule di pazienti con una mutazione diversa (la V617F del gene JAK2).
Le valutazioni in vivo hanno rivelato riduzioni significative della carica leucemica e tempi di sopravvivenza più lunghi nei topi xenotrapiantati.
«Sono state confermate l’infiltrazione di cellule CAR-T nel midollo osseo e la quasi assenza di cellule tumorali, indicative di un’efficace ablazione delle cellule bersaglio CALR-mutate» ha proseguito Rampotas.
«Questa terapia con cellule CAR-T rappresenta un approccio pionieristico per colpire specifici meccanismi cancerogeni nelle neoplasie mieloproliferative, offrendo una potenziale nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da queste condizioni», ha dichiarato il ricercatore.
Verso un primo studio ‘first-in-human’
«La capacità della terapia di navigare nell’ambiente difficile del midollo osso mielofibrotico e colpire solo le cellule maligne sottolinea il suo potenziale come significativo passo avanti nell’immunoterapia per i tumori», ha concluso Rampotas.
I ricercatori prevedono di continuare a valutare le potenzialità di queste nuove CAR-T in organoidi umani e in modelli in vivo, con l’obiettivo di avanzare verso una prima sperimentazione clinica sull’uomo, che potrebbe aprire la strada a un nuovo standard di cura nel trattamento delle neoplasie mieloproliferative che hanno come driver le mutazioni di CALR.
Bibliografia
A. Rampotas, et al. Development and evaluation of a novel CAR-T cell therapy against calreticulin mutant neoplasms. EHA 2024; abstract S216. leggi