Nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite acuta (aGVHD) è possibile abbinare una profilassi antimicotica a base di azoli all’inibitore orale di JAK1/2 ruxolitinib
Nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite acuto (aGVHD) abbinano una profilassi antimicotica a base di azoli all’inibitore orale di JAK1/2 ruxolitinib , ma anche alla migliore terapia disponibile, non impatta sugli esiti del trattamento e non compromette la superiorità del JAK-inibitore. È quanto emerge dai risultati di una analisi post-hoc dei dati dello studio di fase 3 REACH2 , presentati durante il Transplantation & Cellular Therapy Meetings, svoltosi di recente a San Antonio.
Obiettivo dell’analisi
Ruxolitinib è stato approvato per il trattamento della GVHD refrattaria agli steroidi sulla base dei risultati degli studi di fase 3 REACH2 e REACH3.
Poiché la profilassi antimicotica con azoli è comunemente utilizzata nei pazienti affetti da aGVHD, con l’analisi presentata a San Antonio gli autori hanno voluto indagare sui potenziali rischi di interazione con ruxolitinib, le interazioni che causano un accumulo di farmaco potrebbero influire negativamente sulla sicurezza e l’efficacia del trattamento con il JAK-inibitore.
Lo studio REACH2
Lo studio REACH2 (NCT02913261) è uno studio randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con aGVHD di grado II-IV, di almeno 12 anni, che ha evidenziato miglioramenti significativi degli esiti con il trattamento con ruxolitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno rispetto alla migliore terapia disponibile.
È già stato dimostrato che lo studio ha centrato sia l’endpoint primario, rappresentato dal tasso di risposta complessiva (ORR) al giorno 28, sia l’endpoint secondario chiave, rappresentato dal tasso di risposta complessiva durata al giorno 56. Infatti, l’ ORR al giorno 28 è risultato del 62% contro 39% (Odds Ratio [OR] 2,64; IC al 95% 1,65-4,22, P < 0,001) e quello di risposta complessiva durata al giorno 56 del 40% contro 22% (OR 2,38; IC al 95% 1,43-3,94, P < 0,001), rispettivamente, per i pazienti trattati con ruxolitinib (154) rispetto a quelli trattati con la migliore terapia disponibile (155).
Superiorità di ruxolitinib non inficiata dalla profilassi antimicotica
Nello studio REACH2, il 76% dei pazienti del braccio ruxolitinib (154) e il 68,4% di quelli del braccio di confronto erano stati trattati anche con azoli.
Come riportato dall’autrice principale dello studio, Zahra Mahmoudjafair, dello University of Kansas Medical Center di Kansas City, l’ORR al giorno 28 si è mantenuto significativamente più alto nei pazienti trattati con ruxolitinib insieme con un antimicotico azolico rispetto a quelli trattati con la migliore terapia disponibile più gli azoli. Infatti, l’ORR a 28 giorni è risultato rispettivamente del 67,5% contro 44,3% (OR 2,73; IC 95% 1,57-4,75, P = 0,0003). Ruxolitinib ha mantenuto la sua superiorità rispetto alla migliore terapia disponibile anche nei pazienti non sottoposti alla profilassi antimicotica, con un ORR rispettivamente del 45,9% contro 28,6% (OR 2,10; IC al 95% 0,85-5, 22, P = 0,1112).
Ruxolitinib sempre in vantaggio
Anche i dati relativi alla migliore risposta complessiva (miglior risposta complessiva, BOR) sono risultati migliori nei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto alla migliore terapia disponibile, anche se trattati in concomitanza con la terapia a base di azoli. Infatti, tra i pazienti trattati con azoli la BOR è risultata significativamente più elevata nel braccio trattato con il JAK-inibitore rispetto al braccio di confronto: 87,2% contro 66,0% (OR 3,82, IC al 95% 1, 89-7,69, P = 0,0001).
Nel braccio trattato con ruxolitinib, il BOR è risultata dell’87,2%, con un 53% di risposte complete, tra i pazienti trattati con azoli e del 64,9%, con un 13,5% di risposte complete, per quelli non trattati con azoli.
In aggiunta, la durata della risposta (DOR) è stata più lunga, anche se solo numericamente, per i pazienti trattati con ruxolitinib rispetto a quelli trattati con la migliore terapia disponibile, indipendentemente dalla terapia o meno con azoli: infatti, la DOR mediana è risultata di 167 giorni (IQR 78,0-225,0) contro 113 giorni (IQR 70,0-170,0), e di 170 giorni (IQR,80,0-244,0) contro 52 giorni (IQR 22, 0-non valutabile) rispettivamente.
Buona tollerabilità
Stando ai risultati presentati al congresso, la somministrazione concomitante della profilassi antimicotica con azoli non ha influito sull’intensità della dose di ruxolitinib al giorno 28, né sulla sicurezza, ma i pazienti non trattati con azoli hanno richiesto meno aggiustamenti della dose. L’intervallo medio dell’intensità della dose di ruxolitinib fino al giorno 28 è stato di 20 mg sia per i pazienti in terapia con azoli (range: 9-21 mg) sia per quelli non sottoposti alla profilassi antimicotica (range: 8,4 -20,0mg). Variazioni del dosaggio si sono rese necessarie nell’82,9% dei pazienti trattati in concomitanza con azoli rispetto al 60% di quelli che non li assumevano, anche se le interruzioni di ruxolitinib sono risultate leggermente più frequenti per i pazienti che non assumevano azoli rispetto a quelli a cui venivano somministrati.
Dei pazienti a cui sono stati somministrati azoli, 29 hanno interrotto il trattamento con ruxolitinib per completamento del trattamento dello studio e 24 per eventi avversi. Invece, dei pazienti non trattati con azoli, quattro hanno interrotto ruxolitinib perché hanno completato lo studio e cinque per eventi avversi. Dei pazienti trattati con entrambi i farmaci, 15 sono deceduti durante il trattamento rispetto a sei pazienti trattati solo con ruxolitinib.
Complessivamente, ruxolitinib alla dose media di 10 mg somministrati due volte al giorno è stato ben tollerato dai pazienti trattati in concomitanza con azoli. Al basale, il 47,9% dei pazienti trattati con il JAK-inibitore e gli antifungini presentava citopenie rispetto al 41,5% di quelli del braccio di confronto. La percentuale di pazienti con citopenia al basale è risultata simile nei due bracci anche nei pazienti non sottoposti alla profilassi con azoli: 48,6% contro 56,8%. Gli autori hanno concluso che in entrambi i bracci non si sono osservate differenze nell’insorgenza di citopenie fino al giorno 28 di trattamento fra i pazienti trattati con azoli e quelli no.
Bibliografia
Z. Mahmoudjafari, et al. Effetti degli azoli concomitanti sul trattamento con ruxolitinib in pazienti con malattia acuta del trapianto contro l’ospite: un’analisi post hoc dallo studio randomizzato di fase 3 REACH2. Presentato a: Incontri sui trapianti e sulla terapia cellulare 2024; 21-24 febbraio 2024; Sant’Antonio, Texas. Estratto 387.
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