Fibrosi cistica: Vertex ha annunciato i risultati positivi del programma di studi clinici di fase 3 sulla sua nuova terapia tripla vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor
Con un comunicato stampa, Vertex ha annunciato i risultati positivi del programma di studi clinici di fase 3 sulla sua nuova terapia tripla vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor una volta al giorno per il trattamento della fibrosi cistica (FC). Nello specifico, il trattamento con la nuova terapia triplice di modulazione della proteina CFTR in monosomministrazione giornaliera ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari chiave in due studi randomizzati e controllati su persone affette da FC di età pari o superiore ai 12 anni.
Non solo: i benefici del trattamento sono risultati più evidenti nello studio a braccio singolo condotto su bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni, dimostrando che il trattamento precoce può prevenire lo sviluppo della malattia.
La nuova terapia tripla, che si spera possa affiancarsi presto a quella già esistente (elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor). è risultata generalmente ben tollerata in tutti e tre gli studi.
Vertex prevede di richiedere l’approvazione alle autorità regolatorie di pertinenza, dislocate nelle diverse aree del globo, per le persone affette da FC di età pari o superiore a 6 anni entro la metà del 2024 e di utilizzare il voucher per la revisione prioritaria negli Stati Uniti.
Cenni sulla terapia tripla vanzacaftor/tezacaftor/deuticaftor
E’ del 2019 l’approvazione della prima terapia tripla per il trattamento della FC – a base di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor – che è in grado di aumentare la quantità e la funzione della proteina F508del-CFTR sulla superficie cellulare. Stando ad alcune stime dell’azienda produttrice di questa terapia tripla, il suo impiego sarebbe in grado di dare benefici al 90% dei pazienti affetti da FC.
La nuova terapia tripla in corso di sviluppo clinico – a base di vanzacaftor, tezacaftor e deutivacaftor – è progettata per essere assunta una volta al giorno e affronta anche le cause alla base della malattia.
Nei pazienti affetti da FC, le mutazioni nel gene CFTR determinano una diminuzione della quantità e/o della funzione del canale della proteina CFTR sulla superficie cellulare. Vanzacaftor e tezacaftor sono farmaci “correttori” progettati per aumentare la quantità di proteina CFTR sulla superficie cellulare, facilitando l’elaborazione e il traffico della proteina CFTR. Il deutivacaftor, invece, è un farmaco “potenziatore” progettato per aumentare la probabilità di apertura del canale della proteina CFTR a livello della superficie cellulare per migliorare il flusso di sale e acqua attraverso la membrana cellulare.
Il farmaco sperimentale vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor ha ottenuto le designazioni Fast Track e Orphan Drug dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della fibrosi cistica.
Il programma di studi clinici della terapia tripla vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor
Il programma di Fase 3 relativo allo sviluppo clinico di questa nuova terapia tripla candidata al trattamento dei pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 12 anni, consta di due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati attivamente, della durata di 52 settimane – SKYLINE 102 e SKYLINE 103 – che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia della nuova triplice rispetto alla vecchia triplice.
SKYLINE 102 ha randomizzato a trattamento attivo con una delle due terapie triple 398 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, con una mutazione F508del e una mutazione di funzione minima (F/MF).
SKYLINE 103 ha randomizzato a trattamento attivo o con una delle due terapie triple 573 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per mutazioni F508del (F/F), eterozigoti per F508del e una mutazione gating (F/G) o una mutazione di funzione residua (F/RF) o con almeno un’altra mutazione responsiva ai modulatori CFTR a tripla combinazione e nessuna mutazione F508del.
Tutti i pazienti reclutati nei trial erano stati sottoposti, durante un run-in della durata di 4 settimane prima della randomizzazione, a trattamento con la vecchia terapia tripla; i valori basali di tutti gli endpoint considerati negli studi sono stati oggetto di misurazione alla fine di questa fase pre-randomizzazione.
L’endpoint primario di SKYLINE 102 e SKYLINE 103 era rappresentato dalla variazione assoluta della percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1) dal basale fino alla settimana 24 e l’analisi primaria ha valutato la non inferiorità della nuova terapia triplice candidata al trattamento della FC rispetto alla terapia tripla esistente.
Il primo endpoint secondario chiave in SKYLINE 102 e SKYLINE 103 era rappresentato, invece, dalla variazione assoluta dei livelli di cloro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 ottenuta con la nuova terapia tripla rispetto alla terapia tripla esistente; il secondo endpoint secondario chiave era rappresentato dalla percentuale di pazienti, raggruppati nei due studi, con livelli di cloro nel sudore (SwCl) inferiori a 60 mmol/L fino alla settimana 24 rispetto alla terapia tripla esistente; il terzo endpoint secondario chiave, invece, era rappresentato dalla percentuale di pazienti, raggruppati nei due studi, con SwCl inferiore a 30 mmol/L fino alla settimana 24 rispetto a alla terapia tripla esistente. Questa analisi degli endpoint secondari ha valutato la superiorità della nuova terapia tripla candidata al trattamento della FC con la terapia tripla esistente.
Un terzo studio di Fase 3 a braccio singolo, in aperto, lo studio RIDGELINE 105, ha reclutato 78 bambini con FC di età compresa tra i 6 e gli 11 anni, valutando la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della nuova triplice candidata al trattamento della FC per 24 settimane.
Anche in questo caso, I bambini inclusi nel trial sono stati sottoposti a trattamento con la terapia triplice già esistente per almeno 4 settimane prima di essere sottoposti a trattamento con la nuova terapia tripla e, come negli altri studi sopra riportati, i valori basali di tutti gli endpoint considerati sono stati oggetto di misurazione alla fine della fase di pre-randomizzazione.
L’endpoint primario di questo studio era rappresentato dalla sicurezza dalla tollerabilità del trattamento. Gli endpoint secondari, invece, erano endpoint di efficacia e comprendevano la variazione assoluta di SwCl dal basale alla settimana 24, la variazione assoluta di ppFEV1 dal basale alla settimana 24, la percentuale di bambini con SwCl <60 mmol/L alla settimana 24 e la percentuale di bambini con SwCl <30 mmol/L alla settimana 24, per citare quelli più importanti.
Risultati di efficacia
In entrambi gli studi attivi controllati SKYLINE 102 e SKYLINE 103, condotti su persone affette da fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni, è stato raggiunto l’endpoint primario di variazione assoluta del ppFEV1 dal basale alla settimana 24.
Nello specifico, la nuova terapia triplice vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor si è dimostrata non-inferiore alla terapia triplice esistente elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor (SKYLINE 102: Differenza quadratica media= 0,2; IC95%: da -0,7 a 1,1; P<0,0001; SKYLINE 103: Differenza quadratica media= 0,2; IC95%: da -0,5 a 0,9; P<0,0001).
Considerando il primo endpoint secondario chiave, nello studio condotto su pazienti con FC eterozigoti per F508del e una mutazione di funzione minima (F/MF) (SKYLINE 102), la variazione media assoluta di SwCl dal basale alla settimana 24 è stata di -7,5 mmol/L per coloro che assumevano il farmaco rispetto a +0,9 mmol/L per quelli che assumevano la terapia tripla esistente, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della funzione CFTR (differenza quadratica media= -8,4; IC95%: da -10,5 a -6,3; P<0,0001).
Nello studio su persone affette da FC con altre mutazioni responsive alla combinazione tripla esistente (SKYLINE 103), la variazione media assoluta di SwCl dal basale alla settimana 24 è stata pari a – 5,1 mmol/L per coloro che assumevano la nuova terapia tripla, rispetto a -2,3 mmol/L per coloro che assumevano la terapia tripla già disponibile, dimostrando ancora una volta un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della funzione CFTR (differenza quadratica media: -2,8; IC95%: da -4,7 a -0,9; P=0,0034).
Passando al secondo e terzo endpoint secondario chiave, basati sull’analisi in pool di SKYLINE 102 e SKYLINE 103, dopo il trattamento con la nuova terapia tripla, l’86% dei pazienti con FC in entrambi gli studi ha mostrato un livello di SwCl inferiore alla soglia diagnostica di 60 mmol/L entro 24 settimane, rispetto al 77% dei pazienti trattati con la terapia tripla già esistente (odds ratio: 2,21; IC95%:1,55-3,15; P<0,0001).
Dopo il trattamento con la nuova terapia tripla, il 31% dei pazienti in entrambi gli studi ha mostrato un livello di SwCl inferiore al livello di 30 mmol/L a 24 settimane, rispetto al 23% dei pazienti trattati con la terapia tripla attualmente disponibile (odds ratio: 2,87; IC95%: 2,00, 4,12; P<0,0001). Di conseguenza, in questi studi combinati, c’era una probabilità circa due volte maggiore di raggiungere un livello di SwCl inferiore a 60 mmol/L per i soggetti trattati con la nuova terapia tripla rispetto a quella già disponibile e una probabilità circa tre volte maggiore di raggiungere un livello di SwCl inferiore a 30 mmol/L nei pazienti trattati con la nuova terapia tripla rispetto a quella già esistente.
Passando, infine, allo studio pediatrico RIDGELINE 105, un trial in aperto, a braccio singolo, condotto su bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con FC e almeno una mutazione responsiva alla combinazione tripla già esistente, è emerso che la nuova terapia si è dimostrata sicura (endpoint primario).
I bambini con FC nello studio hanno mantenuto il loro livello basale di funzionalità polmonare (ppFEV1 pari a 99,7%), con una variazione quadratica media assoluta dal basale alla settimana 24 pari a 0 (IC95%: da -2 a 1,9) e hanno sperimentato una variazione media assoluta dei livelli di cloro nel sudore pari a -8,6 mmol/L (IC95%: da -11 a -6,3) rispetto ai livelli basali di 40,4 mmol/L durante la somministrazione della terapia tripla già disponibile.
Dopo il trattamento con la nuova terapia tripla, il 95% dei bambini dello studio ha mostrato un livello di SwCl inferiore a 60 mmol/L nelle 24 settimane (IC95%: 87%,-99%), mentre il 53% dei bambini ha registrato un livello di SwCl inferiore a 30 mmol/L (IC95%: 41%, 64%).
Dati di safety
Negli studii SKYLINE 102 e SKYLINE 103, la maggior parte degli eventi avversi (AE) è stata di entità lieve o moderata e generalmente in linea con le manifestazioni della FC. L’incidenza di eventi avversi gravi (SAE) e l’incidenza di AE che hanno portato all’interruzione del trattamento è stata bassa e bilanciata tra i gruppi sottoposto alle due opzini di terapia tripla.
Nel complesso, i dati sulla sicurezza sono stati generalmente sovrapponibile tra i due gruppi in studio.
Iter regolatorio per la terapia tripla vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor
Vertex ha dichiarato di essere pronta a presentare, entro la metà dell’anno, una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (NDA) alla Food and Drug Administration e una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio all’Agenzia Europea dei Medicinali per i pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 6 anni.
L’azienda ha dichiarato, inoltre, la sua intenzione di utilizzare un voucher per la revisione prioritaria negli Stati Uniti. Il voucher per la revisione prioritaria autorizza il titolare ad effettuare una NDA per la revisione prioritaria, che prevede una revisione accelerata di 6 mesi invece della revisione standard di 10 mesi.
I dati completi di questi studi saranno presentati in occasione dei prossimi congressi medici previsti nel corso dell’anno.