Inventiva sospende lo screening e l’arruolamento dei pazienti nello studio di fase 3 NATiV3 per il suo farmaco orale sperimentale lanifibranor nella steatoepatite non alcolica
L’azienda biotecnologica francese Inventiva ha annunciato, durante la sua relazione sugli utili del 2023, che sospenderà volontariamente lo screening e l’arruolamento dei pazienti nello studio di fase 3 NATiV3 per il suo farmaco orale sperimentale lanifibranor nella steatoepatite non alcolica. Lo studio riprenderà dopo un cambio nel protocollo. Intanto altre aziende stanno proseguendo gli studi su molecole o combinazioni molto promettenti e all’orizzonte c’è anche il silenziamento dell’espressione genica.
Come funziona lanifibranor
Lanifibranor è una piccola molecola disponibile per via orale che agisce per indurre cambiamenti metabolici anti-fibrotici, antinfiammatori e benefici nell’organismo attivando ognuna delle tre isoforme PPAR, note come PPARα, PPARδ e PPAR𝛄.
I PPAR sono fattori di trascrizione attivati dai leganti appartenenti alla famiglia dei recettori ormonali nucleari che regolano l’espressione dei geni. I PPAR svolgono un ruolo essenziale nella regolazione della differenziazione cellulare, dello sviluppo e della tumorigenesi.
Lanifibranor è un agonista PPAR che è progettato per colpire tutte e tre le isoforme PPAR in modo moderatamente potente, con un’attivazione ben bilanciata di PPARα e PPAR𝛿, e una parziale attivazione di PPAR𝛄. Ci sono altri agonisti PPAR che prendono di mira solo una o due isoforme PPAR per l’attivazione, lanifibranor è l’unico agonista pan-PPAR nello sviluppo clinico.
La pausa nello studio di fase 3
La decisione è stata innescata da un caso di paziente con aminotransferasi gravemente elevate, considerato una reazione avversa grave sospetta imprevista correlata al trattamento. Il paziente, che non mostrava sintomi, ha interrotto il trattamento e i successivi esami del fegato sono migliorati. Ulteriori test di laboratorio e una biopsia epatica hanno mostrato segni di epatite autoimmune.
Al basale, il paziente in questione aveva presentato steatoepatite non alcolica (NASH) con fibrosi di stadio II ed era sospettato di avere un’epatite autoimmune.
Venerdì, in reazione alla notizia, le azioni di Inventiva sono scese di circa il 20% nelle negoziazioni pre-mercato.
Nonostante la pausa nello screening e nella randomizzazione, NATiV3 può continuare il trattamento con lanifibranor ma con un programma di monitoraggio modificato. Come raccomandato da un comitato di monitoraggio dei dati, i pazienti devono essere sottoposti a valutazioni epatiche ogni sei settimane e i criteri di arruolamento dello studio dovrebbero essere modificati per escludere i pazienti con diagnosi o predisposizione a malattie autoimmuni del fegato o della tiroide.
Inventiva prevede di riprendere lo screening e l’arruolamento entro quattro-sei settimane, una volta implementate le modifiche al protocollo. La pausa probabilmente “prolungherà la tempistica della prima visita dell’ultimo paziente per lo studio NTiV3 alla prima metà del 2024”, ha osservato l’azienda nel suo annuncio. Prima della pausa, NATiV3 era sulla buona strada per completare lo screening nel primo trimestre del 2024.
Altre molecole e studi in corso
La pausa di venerdì non influirà sullo studio di Fase IIa LEGEND, che sta valutando lanifibranor più empagliflozin nella NASH e nel diabete di tipo 2. La lettura di LEGEND è prevista per il primo trimestre del 2024.
Il blocco di Fase III di Inventiva mantiene libero lo spazio NASH per Madrigal Pharmaceuticals, il cui resmetirom, agonista selettivo sperimentale del recettore dell’ormone tiroideo (THR)-β, è attualmente sottoposto a revisione da parte della FDA. Nello studio pilota MAESTRO-NASH, resmetirom ha sovraperformato significativamente il placebo in termini di risoluzione della NASH e miglioramento della fibrosi epatica.
Altri attori nello spazio NASH non hanno avuto altrettanto successo. Nell’ottobre 2023, Akero ha annunciato che il suo candidato principale, efruxifermin, non ha raggiunto il suo endpoint primario nello studio di fase IIb SYMMETRY, non essendo in grado di ridurre significativamente la fibrosi epatica senza peggiorare la NASH rispetto al placebo.
L’ex leader Intercept è uscito dallo spazio NASH nel giugno 2023 dopo non essere riuscito a ottenere l’approvazione della FDA per le sue compresse di acido obeticolico.
Nel frattempo, Boehringer Ingelheim sta cercando una fetta del mercato NASH. Il mese scorso, l’azienda farmaceutica ha messo in gioco 2 miliardi di dollari in una partnership con la società cinese Suzhou Ribo Life Science e la sua unità svedese Ribocure Pharmaceuticals per promuovere la terapia siRNA per la NASH.