Denifanstat, il primo farmaco in sviluppo come inibitore orale dell’acido grasso sintasi (FASN, ha mostrato una risoluzione della steatoepatite non alcolica significativa
Denifanstat, il primo farmaco in sviluppo come inibitore orale dell’acido grasso sintasi (FASN, ha mostrato una risoluzione della steatoepatite non alcolica (NASH) e un miglioramento della fibrosi statisticamente significativi a 52 settimane. Il farmaco ha ottenuto una riduzione di oltre 2 punti del punteggio NAS senza peggioramento della fibrosi.
I dati principali dello studio di fase 2b FASCINATE-2 hanno mostrato un “miglioramento statisticamente significativo” per denifanstat nella steatoepatite non alcolica confermata tramite biopsia con fibrosi di stadio 2 o stadio 3 a 52 settimane, ha annunciato l’azienda che sta sviluppando il farmaco, la Sagimet Biosciences.
Secondo i dati più importanti, denifanstat ha dimostrato una risoluzione della NASH superiore rispetto al placebo senza peggioramento della fibrosi, con una riduzione di oltre 2 punti nel NAFLD Activity Score (NAS) (36% contro 13%; p=0,002).
Inoltre, il 52% dei pazienti che hanno ricevuto denifanstat ha mostrato una riduzione di oltre 2 punti del NAS senza peggioramento della fibrosi rispetto al 20% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (p=0001).
“L’iperattività dell’acido grasso sintasi e l’aumento della lipogenesi de-novo (DNL) svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo della NASH e nella sua progressione verso la cirrosi”, ha evidenziato Rohit Loomba, direttore del Centro di ricerca MASLD presso l’Università della California San Diego.
“Denifanstat è l’unico inibitore della FASN attualmente in sviluppo clinico per il trattamento della NASH con fibrosi correlata. Questi dati mostrano che il blocco della sintesi degli acidi grassi nel fegato e nel DNL è un approccio fondamentale per la risoluzione della NASH e il miglioramento della fibrosi”.
Nello studio FASCINATE-2 di fase 2b, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, i pazienti con NASH confermata dalla biopsia con fibrosi da moderata a grave con NAS 4 (n=168) sono stati randomizzati 2:1 a ricevere denifanstat 50 mg per via orale una volta al giorno o placebo.
Le biopsie di fine studio sono state valutate da un patologo centrale per gli endpoint istologici, mentre le biopsie epatiche sono state analizzate anche utilizzando la patologia digitale basata sull’intelligenza artificiale.
Denifanstat ha dimostrato superiorità anche per tutti gli endpoint secondari.
Miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della NASH nel 41% dei pazienti che hanno ricevuto denifanstat rispetto al 18% di quelli che hanno ricevuto placebo (p=0.005)
Risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi nel 38% dei pazienti che hanno ricevuto denifanstat rispetto al 16% di quelli che hanno ricevuto placebo (p=0.002)
Declino del MRI-PDFF rispetto al basale del 30% (responder) nel 65% dei pazienti che hanno ricevuto denifanstat rispetto al 21% di quelli che hanno ricevuto placebo (p<0,0001)
“Denifanstat è progettato per ridurre i tre principali fattori che causano la NASH, tra cui l’accumulo di grasso, l’infiammazione e la fibrosi, sia in modo indipendente che in parallelo”, ha affermato nel comunicato Dave Happel, CEO di Sagimet. “I risultati della biopsia alla settimana 52 hanno mostrato che denifanstat ha raggiunto una superiorità statistica rispetto al placebo nella riduzione della fibrosi, attraverso due processi indipendenti di istopatologia tradizionale e patologia digitale con intelligenza artificiale”.
Ha aggiunto: “Il nostro prossimo passo sarà tenere un incontro di fine fase 2 con la FDA e avviare il nostro programma di fase 3 per lo sviluppo di denifanstat nella NASH con fibrosi correlata, che prevediamo di iniziare nella seconda metà del 2024”.
Sicurezza e tollerabilità
Come negli studi precedenti, non sono stati osservati eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento e la maggior parte degli eventi avversi (AE) erano di natura da lieve a moderata (grado 1 e 2). Non si sono verificati eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento secondo la classificazione per sistemi e organi (osservati in ≥ 5% dei pazienti nello studio) sono stati disturbi oculari (denifanstat 15,2%, placebo 16,1%), disturbi gastrointestinali (denifanstat 11,6%, placebo 8,9%) e disturbi cutanei. e disturbi del tessuto sottocutaneo (denifanstat 22,3%, placebo 7,1%). L’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) che hanno portato all’interruzione del trattamento è stata del 19,6% nel gruppo denifanstat rispetto al 5,4% nel gruppo placebo.
Informazioni sullo studio clinico di fase 2b FASCINATE-2
Lo studio clinico di Fase 2b FASCINATE-2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, che ha valutato la sicurezza e l’impatto istologico di denifanstat rispetto al placebo in 168 pazienti con NASH confermata tramite biopsia con fibrosi da moderata a grave (stadio F2 o F3) con NAS ≥4.
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere 50 mg di denifanstat o placebo, assunti per via orale una volta al giorno. Una biopsia di fine prova è stata valutata da un patologo centrale per gli endpoint istologici. Le biopsie epatiche sono state anche analizzate utilizzando la patologia digitale basata sull’intelligenza artificiale.