Ipertensione con alto rischio cardiovascolare: zilebesiran, cura sperimentale con RNA interference mirata all’angiotensinogeno espresso dal fegato, ha mostrato risultati positivi
Nel trattamento dell’ipertensione in pazienti ad alto rischio cardiovascolare il trattamento con zilebesiran, una terapia sperimentale con RNA interference mirata all’angiotensinogeno espresso dal fegato, ha mostrato risultati positivi nello studio di fase II KARDIA-1, secondo quanto presentato da Alnylam Pharmaceuticals al congresso 2023 dell’American Heart Association (AHA).
Zilebesiran è un farmaco sperimentale a somministrazione sottocutanea mirato all’angiotensinogeno in fase di sviluppo per il trattamento dell’ipertensione in popolazioni con elevati bisogni insoddisfatti. Si tratta di un piccolo RNA interferente (siRNA) a doppio filamento. Uno dei filamenti è legato a uno zucchero, la N-acetilgalattosamina (GalNAc), che protegge l’siRNA altamente fragile e si lega con una forte affinità nel fegato. Il secondo filamento si lega a un’area specifica dell’RNA per impedire la sintesi del peptide precursore dell’angiotensina, l’angiotensinogeno, con conseguente soppressione della produzione di angiotensina I e II e riduzione duratura della pressione arteriosa.
Il farmaco beneficia della tecnologia Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-conjugate di Alnylam, che consente somministrazioni sottocutanee poco frequenti con maggiore selettività e la possibilità di ottenere un controllo tonico della pressione arteriosa, grazie a una riduzione costante e duratura della pressione nell’arco di un periodo di 24 ore e sostenuta fino a sei mesi dopo una singola dose di zilebesiran. Sicurezza ed efficacia del farmaco, co-sviluppato e co-commercializzato da Alnylam e Roche, non sono ancora state stabilite da nessuna autorità regolatoria.
Valutazione dell’azione antipertensiva di zilebesiran vs placebo
KARDIA-1 è uno studio di fase II, multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, globale, a dosaggio variabile, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di zilebesiran come monoterapia negli adulti con ipertensione da lieve a moderata.
Ha arruolato 394 adulti con oltre il 40% di donne e quasi il 25% di neri, con ipertensione non trattata o in terapia stabile con uno o più farmaci antipertensivi. Dopo un periodo di wash-out di due o quattro settimane prima della randomizzazione, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno di cinque bracci di trattamento: zilebesiran 150 mg una volta ogni sei mesi (Q6M), 300 mg Q6M, 300 mg una volta ogni tre mesi (Q3M), 600 mg Q6M oppure placebo.
L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale della pressione sistolica media nelle 24 ore al mese 3, misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM). Gli endpoint secondari chiave includevano misure aggiuntive di riduzione della pressione arteriosa al mese 3 e al mese 6, oltre alla percentuale di pazienti che raggiungeva i criteri di risposta al trattamento al mese 6, definiti come pressione sistolica ambulatoriale media nelle 24 ore <130 mmHg e/o riduzione di almeno 20 mmHg senza ulteriori farmaci antipertensivi.
Riduzione significativa della pressione sistolica con tutte le dosi testate
A sei mesi, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e tutti i principali endpoint secondari. Tutte le dosi di zilebesiran hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica media nelle 24 ore (SBP) al mese 3, con i dosaggi da 150 mg, 300 mg e 600 mg che hanno comportato riduzioni aggiustate per il placebo rispettivamente di 14,1, 16,7 e 15,7 mmHg (p<0,0001 per tutti).
Lo studio ha inoltre raggiunto i principali endpoint secondari con tutte le dosi, inclusa la dimostrazione di un’efficacia duratura fino a 6 mesi. Ai dosaggi di 150 mg Q6M, 300 mg Q6M, 300 mg Q3M e 600 mg Q6M, zilebesiran ha comportato riduzioni aggiustate per il placebo della pressione sistolica media nelle 24 ore rispettivamente di 11,1, 14,5, 14,1 e 14,2 mmHg al mese 6 (p<0,0001 per tutti).
È stato raggiunto anche l’endpoint secondario chiave finale, che valutava la percentuale di pazienti che raggiungeva i criteri di risposta al trattamento al sesto mese, nel quale tutti i regimi di zilebesiran hanno mostrato una probabilità significativamente più elevata rispetto al placebo di soddisfare i criteri di risposta (p<0,001).
Le riduzioni della pressione arteriosa media nelle 24 ore, misurata mediante ABPM, sono state mantenute durante l’intero ciclo diurno, con pressione arteriosa oraria, diurna e notturna costantemente più bassa con tutti i regimi di zilebesiran rispetto al placebo fino al mese 6.
«Sono risultati impressionanti e dimostrano che in un gruppo eterogeneo di pazienti con ipertensione da lieve a moderata zilebesiran può consentire di ottenere in modo sicuro riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica e del controllo della pressione arteriosa tonica con solo 2 o 4 somministrazioni per via sottocutanea all’anno» ha affermato George Bakris, Board-Certified Hypertension Specialist e direttore del Comprehensive Hypertension Center dell’American Heart Association, University of Chicago Medicine. «Continuo a essere ottimista sul potenziale di zilebesiran di diventare non solo un nuovo trattamento per l’ipertensione, ma anche una terapia trasformativa per ridurre il rischio cardiovascolare e renale nei pazienti con ipertensione, un’area nella quale sono disperatamente necessarie terapie nuove e innovative».
Profilo di sicurezza incoraggiante
Zilebesiran ha dimostrato un profilo di sicurezza incoraggiante fino a sei mesi. Eventi avversi gravi sono stati segnalati nel 6,7% dei pazienti nel gruppo placebo e nel 3,6% di quelli nel gruppo in trattamento attivo. Si è verificato un decesso dovuto ad arresto cardiopolmonare in un paziente trattato con zilebesiran, considerato non correlato al farmaco in studio. Gli eventi avversi (EA) correlati al farmaco riportati in più del 5% dei partecipanti in qualsiasi braccio attivo sono stati reazioni nel sito di iniezione (ISR) nel 6,3% dei pazienti e iperkaliemia nel 5,3% dei pazienti. Nessun evento avverso correlato al farmaco è stato classificato come grave o grave.
Gli eventi avversi dovuti a ISR e iperkaliemia sono stati per lo più lievi e transitori. Nessun evento di iperkaliemia è stato associato a danno renale acuto o ha portato alla sospensione del trattamento. Quattro pazienti hanno avuto eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato lo sperimentatore a decidere di interrompere zilebesiran, tra cui ipotensione ortostatica (n=2), aumento della pressione arteriosa (n=1) e ISR (n=1). Gli eventi avversi legati all’ipotensione sono stati lievi o moderati, non gravi e transitori. Un singolo evento nel gruppo zilebesiran 300 mg Q3M è stato trattato con normale soluzione salina. Effetti collaterali clinicamente rilevanti, quali insufficienza renale acuta, EA epatici, ipotensione e iperkaliemia di qualsiasi correlazione sono stati segnalati rispettivamente nell’1,3%, 3,0%, 4,3% e 6,3% dei soggetti esposti a zilebesiran e nello 0%, 1,3%, 1,3% e 2,7 % di quelli che hanno ricevuto placebo.
Referenze
Single dose of zilebesiran safely and effectively lowered blood pressure for six months. American Heart Association. November 11, 2023.