Nel trattamento della dermatite atopica, speranze per una nuova terapia sperimentale basata su un approccio di induzione delle cellule T regolatorie
Nel trattamento della dermatite atopica una nuova terapia sperimentale basata su un approccio di induzione delle cellule T regolatorie fa sperare nella possibilità di modificare la malattia, per arrivare a una vera remissione che consenta di interrompere la terapia e mantenere la risposta. Sono i risultati di uno studio di fase Ib presentati al congresso 2023 della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV).
Il candidato farmaco rezpegaldesleukin, un coniugato altamente selettivo di interleuchina (IL)-2 ricombinante con un’elevata selettività per le cellule T regolatorie e che non comporta l’attivazione delle cellule T effettrici, ha mostrato di portare a un aumento dose-dipendente del numero di cellule che si mantiene fino a 30 giorni. È attualmente è in fase di valutazione in due studi di fase IIb, uno nella dermatite atopica da moderata a grave e un secondo nell’alopecia areata.
La dose più alta studiata è stata associata a miglioramenti significativi nei punteggi dell’Eczema Area and Severity Index (EASI) e dell’area della superficie corporea coinvolta (BSA), che si sono mantenuti nel corso dello studio, oltre a un trend di miglioramento degli esiti riportati dai pazienti (PRO).
«Questo è il primo studio a dimostrare il potenziale terapeutico di rezpegaldesleukin» ha affermato il relatore Jonathan Silverberg, professore associato di dermatologia e direttore della ricerca clinica presso la George Washington University School of Medicine and Health Science, Washington, DC. «Questi potrebbero essere alcuni dei dati più convincenti fino a oggi nella dermatite atopica, che dimostrano come l’aumento delle cellule T regolatorie porta a una riduzione dell’infiammazione e al miglioramento di uno stato patologico».
Tiago dos Reis Matos dell’Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, nei Paesi Bassi, non coinvolto nello studio, ha dichiarato di ritenere originale una terapia con interleuchina-2 umana ricombinante. «Invece di bloccare o inibire l’infiammazione, stimola il sistema immunitario del paziente perché venga ripristinato un sano equilibrio» ha commentato. «Infatti agisce sulle cellule T regolatorie, che sono responsabili del mantenimento dell’equilibrio e della prevenzione dell’infiammazione incontrollata» ha affermato.
Silverberg ha fatto presente che, nonostante i molti progressi nel trattamento della dermatite atopica, molti studi osservazionali hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti non raggiunge un controllo adeguato della malattia entro la fine del periodo di induzione con i trattamenti attualmente disponibili. Inoltre ogni terapia presenta delle sfide in termini di sicurezza, come nel caso di congiuntivite, eritema facciale e artralgia con i biologici e altri effetti collaterali importanti segnalati per i JAK inibitori.
«Anche i pazienti con una risposta favorevole possono non mantenere il controllo della malattia quando interrompono il trattamento, pertanto sono benvenute le nuove strategie che potrebbero indurre una remissione profonda e potenzialmente priva di terapia» ha continuato. «Le cellule T regolatorie svolgono un ruolo centrale nell’omeostasi immunitaria ma non sono state terapeuticamente rilevanti fino a tempi molto recenti, quando è stato ipotizzato che l’aumento della loro funzione possa indurre quell’omeostasi in grado di normalizzare le cascate infiammatorie osservate in diverse condizioni, inclusa la dermatite atopica».
Uno studio di fase Ib con due dosaggi vs placebo
Lo studio ha coinvolto più di 40 pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con dermatite atopica da moderata a grave con punteggio EASI ≥ 16 e una storia di risposte inadeguate o intolleranza ai farmaci topici. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere rezpegaldesleukin sottocutaneo al dosaggio di 12 o 24 µg/kg oppure placebo ogni 2 settimane per 12 settimane. Hanno poi interrotto il trattamento e sono stati seguiti fino alla settimana 19, quando i responders, definiti da una riduzione di almeno il 50% del punteggio EASI, hanno continuato il follow-up fino alla settimana 48.
Il punteggio medio EASI al basale era compreso tra 21,9 e 23,7 e il validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD) ha suggerito che vi fosse una divisione uniforme tra dermatite atopica moderata e grave, anche se il gruppo in trattamento attivo alla dose più alta aveva più pazienti con malattia moderata.
Miglioramenti che si mantengono nel tempo anche sospendendo la terapia
Entro la settimana 12, rezpegaldesleukin è stato associato a miglioramenti significativamente maggiori nei punteggi EASI rispetto al placebo. I pazienti trattati con la dose più alta hanno avuto un miglioramento medio dell’83% rispetto al basale in confronto al 65% con la dose più bassa e al 47% con il placebo (P=0,002 per la dose più alta vs placebo).
Nel complesso queste differenze sono state mantenute fino alla settimana 48, in particolare nel gruppo a dosaggio più elevato. Si è verificato anche un aumento non significativo nella percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione ≥75% dei punteggi EASI rispetto al basale con il farmaco: 41% alla settimana 12 con la dose più alta, 25% con la dose più bassa e 20% con il placebo. Anche in questo caso il beneficio si è mantenuto fino alla settimana 48.
Il miglioramento medio del punteggio BSA rispetto al basale è stato significativamente maggiore di quello osservato con il placebo, pari al 72% con la dose più alta del farmaco, al 55% con la dose più bassa e al 36% con il placebo (P=0,0158 per la dose più alta vs placebo).
Anche se i miglioramenti nei punteggi vIGA-AD rispetto al basale con rezpegaldesleukin non erano sostanziali alla settimana 12, alla settimana 48 si è osservata una marcata differenza tra il farmaco alla dose più alta e il placebo (rispettivamente 40,0% di responders vs 0%). Un modello simile è stato osservato per il livello di prurito (Itch Numeric Rating Scale), dove il 55,6% dei pazienti trattati con la dose più elevata di rezpegaldesleukin ha risposto entro la settimana 48, rispetto allo 0% di quanti hanno ricevuto il placebo.
Sono stati notati anche miglioramenti maggiori nel Dermatology Life Quality Index (DLQI) e nel Patient Oriented Eczema Measure (POEM) rispetto al basale con la dose più elevata di rezpegaldesleukin rispetto al placebo, nonostante una forte risposta in quest’ultimo gruppo.
Tutti gli effetti avversi emersi dal trattamento nei due bracci attivi erano da lievi a moderati e non sono stati osservati eventi gravi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati reazioni al sito di iniezione da lievi a moderate, osservate nel 75,0% del gruppo con la dose più bassa di rezpegaldesleukin e nel 58,8% del gruppo con la dose più alta. Non ci sono stati casi di congiuntivite.
Silverberg ha osservato che il mantenimento della risposta fino a 48 settimane nonostante l’interruzione della terapia alla settimana 12 fa sperare che l’approccio di induzione delle cellule T regolatorie possa indurre tolleranza e potenzialmente modificare la malattia. «Forse non è il caso di usare il termine “cura”, ma forse possiamo arrivare a una vera remissione che consenta di interrompere la terapia e mantenere la risposta».
Referenze
European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2023 Annual Meeting: Abstract 6685. Presented October 13, 2023.