Obesità e resistenza all’insulina: una sola iniezione del GLP-1 agonista liraglutide ha portato alla normalizzazione a breve termine dell’apprendimento associativo
Nelle persone con obesità e resistenza all’insulina una sola iniezione del GLP-1 agonista liraglutide ha portato alla normalizzazione a breve termine dell’apprendimento associativo, un effetto che potrebbe contribuire agli effetti di riduzione del peso del farmaco nel trattamento dell’obesità, secondo quanto rilevato in studio pubblicato sulla rivista Nature Metabolism.
La sopravvivenza sotto pressione selettiva è guidata dalla capacità del nostro cervello di utilizzare le informazioni sensoriali a nostro vantaggio per controllare i bisogni fisiologici. A tal fine, i circuiti neurali ricevono e integrano segnali ambientali esterni e segnali metabolici interni per formare associazioni sensoriali apprese, motivando e adattando di conseguenza il nostro comportamento. Il mesencefalo dopaminergico svolge un ruolo cruciale nell’apprendimento del comportamento adattivo ed è particolarmente sensibile ai segnali metabolici periferici, inclusi i peptidi intestinali, come il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1).
«Abbiamo dimostrato che l’apprendimento associativo guidato dalla dopamina sui segnali sensoriali esterni dipende in modo cruciale dalla segnalazione metabolica e che un’alterata segnalazione metabolica, come si verifica con la resistenza all’insulina nelle persone con obesità, può causare carenze nell’apprendimento associativo» ha affermato l’autore senior Marc Tittgemeyer, professore presso l’Istituto Max Planck per la ricerca sul metabolismo di Colonia, in Germania. «I partecipanti allo studio con ridotta sensibilità all’insulina presentavano una minore ampiezza di aggiornamento comportamentale, che si è normalizzata dopo una singola iniezione sottocutanea di 0,6 mg di liraglutide (la dose giornaliera iniziale di indicata per la perdita di peso) somministrata la sera prima test».
Liraglutide può normalizzare l’apprendimento associativo
«Nelle persone obese i meccanismi dei circuiti interrotti portano a una compromissione dell’apprendimento delle associazioni sensoriali. In questi soggetti le informazioni fornite dai sistemi sensoriali che il cervello deve interpretare per selezionare una risposta comportamentale sono “stonate”. Un fatto rilevante per comprendere i comportamenti legati all’assunzione del cibo» ha osservato Tittgemeyer in un’intervista. «I moderni trattamenti per l’obesità, come liraglutide, possono normalizzare l’apprendimento delle associazioni e, di conseguenza, rendere le persone nuovamente suscettibili ai segnali sensoriali e più inclini a reagire alle interazioni subliminali, come la normalizzazione del peso, le diete e l’alimentazione consapevole».
«La normalizzazione dell’apprendimento associativo prodotta da una dose di liraglutide nelle persone obese si adatta agli studi che dimostrano che questi farmaci ripristinano un normale senso di sazietà, inducendo le persone a mangiare di meno e quindi a perdere peso» ha spiegato. Secondo Tittgemeyer questo effetto è probabilmente condiviso da altri GLP-1 agonisti, come semaglutide, ma probabilmente potrebbe non verificarsi con un’azione agonista anche su altri ormoni stimolati dai nutrienti come il glucagone e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
Analisi dell’apprendimento associativo e risonanza magnetica
Come premesso dagli autori, l’azione dell’insulina sui neuroni dopaminergici deprime la trasmissione sinaptica eccitatoria, diminuisce le concentrazioni di dopamina aumentandone l’eliminazione e ne riduce il rilascio. In effetti l’insulina può ridurre l’attività anticipatoria e la formazione di preferenze per segnali legati al cibo.
In linea con questa ipotesi, il consumo eccessivo di cibo e, in ultima analisi, l’obesità sono correlati a disturbi metabolici riflessi da una ridotta sensibilità all’insulina, una possibile segnalazione insufficiente del GLP-1, notevoli alterazioni nella funzione dopaminergica del mesoaccumbens e un alterato apprendimento dei risultati. Insieme, queste osservazioni suggeriscono che una mancanza di integrazione dei segnali metabolici periferici nella funzione dopaminergica potrebbe contribuire al comportamento disadattivo, come osservato nell’obesità, in particolare interrompendo la sensibilità dei meccanismi di apprendimento ai bisogni fisiologici.
Pertanto, per valutare l’effetto dell’attivazione del recettore GLP-1 sull’apprendimento associativo negli esseri umani con e senza disfunzione metabolica, è stato condotto uno studio di risonanza magnetica funzionale, crossover, randomizzato e controllato con placebo.
Lo studio ha coinvolto 54 volontari adulti sani dei quali è stata valutata la sensibilità all’insulina con un modello di omeostasi della resistenza all’insulina. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi, uno composto da 24 persone con ridotta sensibilità all’insulina e un secondo di 30 soggetti con normale sensibilità all’insulina. L’indice di massa corporea medio (BMI) di questi ultimi era di circa 24 kg/m2, mentre nel sottogruppo insulino-resistente era in media di circa 33 kg/m2.
L’esercizio di apprendimento associativo ha testato la capacità dei partecipanti di apprendere associazioni tra segnali uditivi (un tono alto o basso) e un successivo risultato visivo (un’immagine di un volto o di una casa). Durante ogni sessione di apprendimento associativo i pazienti sono anche stati sottoposti a risonanza magnetica funzionale del cervello.
Normalizzazione dell’apprendimento in caso di ridotta sensibilità all’insulina
Dopo un’iniezione di placebo è stato rilevato un tasso di apprendimento significativamente più basso nel sottogruppo con ridotta sensibilità all’insulina, a indicare un ridotto adattamento dell’apprendimento alle variazioni di prevedibilità negli individui con ridotta sensibilità all’insulina. Al contrario la somministrazione di una singola dose di liraglutide ha aumentato significativamente il tasso di apprendimento nel gruppo con ridotta sensibilità all’insulina.
L’analisi combinata delle risonanza magnetica funzionale e dei risultati relativi all’apprendimento ha portato gli autori a concludere che liraglutide ha normalizzato l’apprendimento nei soggetti con ridotta sensibilità all’insulina, migliorando la codifica dell’errore di previsione adattiva nello striato ventrale del cervello e nei siti di proiezione mesocorticale.
Questa apparente capacità degli analoghi del GLP-1 di correggere questo deficit di apprendimento nelle persone con ridotta sensibilità all’insulina e obesità ha implicazioni riguardo al potenziale beneficio per le persone con altre patologie caratterizzate da compromissione della funzione dopaminergica e associate a disturbi metabolici, come psicosi, malattia di Parkinson e depressione, hanno scritto i ricercatori.
«Gli agonisti dei recettori GLP-1 hanno anche un meccanismo aggiuntivo correlato agli effetti antinfiammatori, in particolare per alleviare lo stress cellulare» ha detto Tittgemeyer. «Molti studi clinici in corso stanno valutando i loro effetti nelle malattie neuropsichiatriche».
Referenze
Hanssen R et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab. 2023 Aug;5(8):1352-1363.