Secondo le analisi di nuovi studi scientifici i farmaci GLP-1 agonisti potrebbero essere utilizzati per curare alcune dipendenze come quelle da alcol e oppioidi
Dopo il successo nella gestione del diabete di tipo 2 e nella perdita di peso, i farmaci GLP-1 agonisti hanno mostrato un potenziale nel trattamento della steatosi epatica non alcolica, delle malattie cardiovascolari e della malattia di Alzheimer, ma non solo. Infatti alcuni dati preliminari suggeriscono che potrebbero essere utili per trattare anche alcune dipendenze.
Il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è un ormone che stimola la secrezione di insulina dopo l’assunzione di cibo, conferisce una sensazione di sazietà e regola la glicemia. Imitando gli effetti di questo ormone, gli agonisti del GLP-1 si sono rivelati una terapia efficace per il diabete e l’obesità.
Alcuni dati preliminari suggeriscono inoltre che l’agonismo GLP-1 potrebbe funzionare anche nei disturbi da dipendenza. Michael Glickman, uno specialista in medicina dell’obesità presso Revolution Medicine, Health & Fitness, ha dichiarato che molti pazienti hanno riferito un minore desiderio di bere o fumare dopo aver iniziato tali trattamenti.
Interferenza con il circuito della ricompensa
Come riportato da un lavoro del 2019, il consumo di droga è in parte guidato dagli effetti farmacologici che attivano i circuiti della ricompensa a livello cerebrale e che dipendono principalmente dalla segnalazione della dopamina nel nucleo accumbens.
«Studi preclinici hanno dimostrato che i GLP-1 agonisti possono aggirare il rilascio di dopamina in questo centro primario di ricompensa» ha affermato in un’intervista alla testata BioSpace Patricia Grigson, ricercatrice sulle dipendenze presso la Pennsylvania State University. «Un altro possibile meccanismo potrebbe essere la riduzione della reattività di un individuo alla gratificazione correlata all’assunzione di una droga. Ci sono tre modi per ricadere nella dipendenza: la riesposizione a questi gratificazione in contesti associati alla droga, la riesposizione alla sostanza dopo un periodo di astinenza e lo stress».
GLP-1 coinvolto nella forte assunzione di cibo e alcol
Il GLP-1 e il suo recettore sono particolarmente coinvolti nelle persone che bevono e mangiano molto, ha detto Lorenzo Leggio del National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) e del National Institute on Drug Abuse (NIDA). «Nell’organismo c’è un’importante sovrapposizione tra i meccanismi che regolano il consumo eccessivo patologico di cibo e di alcol. L’idea è che, affinché un farmaco mirato al GLP-1 funzioni, è necessario che vi sia uno squilibrio patologico nel sistema del GLP-1 che possa quindi essere corretto dal farmaco»
Il team di Leggio sta esplorando questa ipotesi in una serie di studi, in uno dei quali sono stati misurati i livelli di GLP-1 nel sangue dei pazienti con disturbo da uso di alcol (AUD). «Abbiamo osservato che, dopo aver bevuto alcol, il GLP-1 stava diminuendo» ha affermato. «Mentre con il consumo di cibo i livelli di GLP-1 aumentano per regolare il glucosio, l’alcol può agire lungo lo stesso percorso ma avere l’effetto opposto».
Leggio ha recentemente pubblicato un altro lavoro nel quale il GLP-1 agonista semaglutide riduce il consumo di alcol e il binge drinking (bere fino a ubriacarsi) nei roditori, una prima evidenza preclinica della possibilità che il farmaco possa essere utile nell’AUD. Da un puro punto di vista neurobiologico, ha commentato, c’è un forte consenso sul fatto che il GLP-1 svolga un ruolo importante nell’AUD, ma ancora non è noto se i risultati preclinici si tradurranno nell’uomo.
Alcuni dati clinici supporterebbero un effetto sull’AUD
Alcune evidenze cliniche recenti tuttavia suggeriscono che potrebbe funzionare anche negli esseri umani. Uno studio pubblicato nel 2022 dai ricercatori dello Psychiatric Centre Copenhagen ha valutato 127 persone con AUD, randomizzate a ricevere il GLP-1 agonista exenatide o placebo una volta alla settimana per 26 settimane in aggiunta alla terapia cognitivo-comportamentale standard.
Anche se exenatide non ha ridotto significativamente il numero di giorni in cui veniva consumato molto alcol rispetto al placebo, ha tuttavia diminuito la reattività dei segnali dell’alcol nello striato ventrale e nell’area del setto, due centri cerebrali chiave della ricompensa. Alcune analisi preliminari in un sottogruppo di pazienti obesi hanno invece mostrato con exenatide una riduzione significativa dei giorni in cui i pazienti bevevano molto e l’assunzione totale di alcol.
Leggio sta conducendo uno studio con semaglutide nelle persone con AUD, attualmente in fase di revisione da parte degli Institutional Review Boards (IRB). La NIAAA sta anche collaborando con l’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill in un trial di fase II per valutare gli effetti di semaglutide nei fumatori con AUD. Le evidenze precliniche indicano che il GLP-1 ha un impatto sulla motivazione e sull’assunzione di alcol e nicotina.
Agonismo GLP-1 nella riduzione dell’astinenza
Alla Pennsylvania State University il team guidato da Patricia Grigson sta conducendo uno studio con un altro analogo del GLP-1, liraglutide, come trattamento per il disturbo da uso di oppioidi nei pazienti dei Caron Treatment Centers. I dati preliminari sono attesi il prossimo ottobre.
Partendo dall’assunto secondo cui la dipendenza comporta un reale bisogno fisiologico della droga, i ricercatori stanno valutando se i GLP-1 agonisti potrebbero ridurre l’astinenza quando si smette bruscamente di assumere una sostanza a cui l’organismo è abituato. In uno studio preclinico di prossima pubblicazione sono stati in grado di bloccare le evidenze di astinenza condizionata utilizzando un agonista del GLP-1.
Ma non tutte le ricerche sugli agonisti del GLP-1 nella dipendenza sono state positive. In uno studio pubblicato nel 2021, exenatide a basse dosi non ha alterato l’autosomministrazione di cocaina nelle persone con disturbo da uso di cocaina (CUD). Gli autori hanno tuttavia affermato di non essere in grado di trarre conclusioni definitive sull’utilità del farmaco in quanto somministrato una sola volta e non come pretrattamento cronico.
Indipendentemente dagli esiti futuri, Grigson ha ammonito di non aspettarsi che GLP-1 agonisti funzionino per tutti. «Nessun farmaco è una panacea, ma un ulteriore strumento per aiutare alcune persone».
Referenze
Volkow ND et al. Physiol Rev. 2019 Oct 1;99(4):2115-2140.
Farokhnia M et al. Addict Biol. 2022 Sep;27(5):e13211.
Chuong V et al. JCI Insight. 2023 Jun 22;8(12):e170671.
Klausen MK et al. JCI Insight. 2022 Oct 10;7(19):e159863.
Angarita GA et al. Drug Alcohol Depend. 2021 Apr 1;221:108614.