Policitemia vera: secondo nuovi studi rusfertide offre un controllo duraturo dell’ematocrito nei pazienti dipendenti da flebotomia
Nei pazienti con policitemia vera, la terapia con rusfertide (PTG-300) ha prodotto l’indipendenza dai salassi (flebotomie), con il mantenimento del controllo dell’ematocrito, e il completamento delle 12 settimane di trattamento nel 69,2% dei pazienti rispetto al 18,5% in quelli trattati con placebo, a fronte di un buon profilo di tollerabilità. Lo dicono i risultati dello studio di fase 2 REVIVE, presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA) svoltosi recentemente a Francoforte.
«Lo studio REVIVE ha dimostrato un’efficacia significativamente superiore di rusfertide rispetto al placebo nei pazienti affetti da policitemia vera», ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Marina Kremyanskaya, dell’Icahn School of Medicine del Mount Sinai Hospital di New York, durante la presentazione dei dati. «L’attuale standard-of-care della policitemia vera non riesce a mantenere l’ematocrito sempre al di sotto del 45%, aumentando così il rischio di eventi tromboembolici».
La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da un’eccessiva produzione midollare di globuli rossi e, spesso, da valori aumentati dell’ematocrito. La terapia per questi pazienti comprende salassi e utilizzo di una terapia citoriduttiva al fine di diminuire l’incidenza delle trombosi. Questo trattamento, tuttavia, non è in grado di ridurre in maniera apprezzabile l’incidenza di trombosi, che rimane due volte superiore rispetto alla popolazione generale.
L’ematocrito, infatti, se non controllato, può provocare un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o eventi trombotici. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network e dello European LeukemiaNet affermano che l’ematocrito dovrebbe essere mantenuto al di sotto del 45%; nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, l’attuale terapia standard non riesce a mantenere il target.
L’epcidina è un ormone peptidico che controlla la disponibilità di ferro per la formazione dei globuli rossi. Rusfertide è il capostipite della classe degli agenti mimetici dell’epcidina, farmaci che, simulando gli effetti dell’ormone sull’eritropoiesi, potrebbero ridurre la produzione dei globuli rossi e rappresentare una terapia aggiuntiva alla terapia standard con un’attività possibilmente migliore. Gli sperimentatori hanno valutato questa ipotesi nello studio REVIVE.
Lo studio REVIVE
Lo studio REVIVE (NCT04057040) ha valutato tollerabilità ed efficacia di rusfertide sul controllo dell’eritrocitosi nei pazienti con diagnosi di policitemia vera secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016. I partecipanti, per essere arruolati nello studio, dovevano avere una malattia dipendente dalle flebotomie ed essere stati sottoposti ad almeno tre flebotomie in 28 settimane associate o meno a terapia citoriduttiva. Inoltre, per standardizzare il valore di ematocrito all’inizio dello studio, tutti i pazienti dovevano aver raggiunto un valore inferiore al 45% prima della somministrazione di rusfertide.
Lo studio consisteva di tre parti: la prima comprendeva il dose-finding iniziale e la valutazione dell’efficacia, la seconda comprendeva la randomizzazione in cieco con prosecuzione di rusfertide o placebo e nella terza era la prosecuzione in aperto fino a 3 anni.
La sicurezza e l’efficacia erano gli endpoint chiave dello studio. L’efficacia è stata valutata determinando la percentuale dei pazienti responder nella seconda parte, definiti come la quota di pazienti che mantenevano l’ematocrito al di sotto del 45% la percentuale di riduzione delle flebotomie. Inoltre, gli sperimentatori hanno anche valutato la risposta della sintomatologia mediante la Myeloproliferative Neoplasm Symptoms Assessment Form Total Symptom Score.
Rusfertide è stato somministrato per via sottocutanea in dosi variabili da 10 mg a 120 mg una volta alla settimana.
Nella prima parte dello studio, che includeva 70 pazienti, è stata determinata la dose di farmaco clinicamente efficace, mediante titolazioni effettuate durante le prime 16 settimane. Inoltre, nelle settimane dalla 17 alla 28 è stata valutata l’efficacia del trattamento. Nella seconda parte dello studio, dalla veninovesima settimana, 59 pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al mantenimento della terapia con rusfertide o al placebo. Infine, nella terza parte, il trattamento è proseguito per un periodo massimo di 3 anni.
Complessivamente, 53 pazienti sono stati inclusi nell’analisi di efficacia primaria (26 trattati con rusfertide, 27 con placebo). Di questi, 52 risultano ancora in trattamento nella parte 3 dello studio.
I partecipanti alla seconda parte dello studio erano per due terzi uomini (71,7%), la maggior parte aveva un’età superiore ai 50 anni al momento della diagnosi, soffriva di policitemia vera da circa 5 anni ed era stato trattato con idrossiurea come terapia citoriduttiva principale. In tutti e due i bracci, poco più della metà dei pazienti (52,7%) al basale presentava caratteristiche di alto rischio. L’indice di massa corporea era di 28,7 ± 4,55 kg/m2 nel braccio trattato con rusfertide e di 30,1 ± 5,76 kg/m2 nel braccio trattato con placebo.
Risposte indipendenti dalla terapia citoriduttiva concomitante
Nei 70 pazienti arruolati nella prima parte, la terapia concomitante consisteva nei salassi per 37 pazienti o salassi associati a terapia citoriduttiva per 33 pazienti. Kremyanskaya ha precisato che l’analisi di sottogruppo ha mostrato un’efficacia di rusfertide superiore rispetto al placebo in entrambi i gruppi.
Il trattamento con rusfertide ha dimostrato di fornire altri benefici significativi: il ritardo al fallimento della terapia nei responder (P < 0,0001), nei pazienti non eleggibili alla flebotomia associata a idrossiurea (P < 0,0001) e in quelli con ematocrito inferiore al 45% (P < 0,0001).
Miglioramento dei sintomi con rusfertide
Anche se il focus della presentazione era sugli outcome osservati nella parte 2, li sperimentatori hanno valutato anche l’andamento della sintomatologia nella parte 1 dello studio. In particolare, i sintomi moderati o gravi legati a problemi di concentrazione, prurito, affaticamento e inattività fisica sono tutti migliorati dopo il trattamento con rusfertide.
Kremyanskaya ha sottolineato che non è stato possibile confrontare in modo significativo fra i due bracci il miglioramento dei sintomi nella seconda parte dello studio, poiché la maggior parte dei pazienti trattati con il placebo ha interrotto il trattamento prima della valutazione alla dodicesima settimana.
Buona tollerabilità
«Rusfertide è stato generalmente ben tollerato», ha dichiarato la sperimentatrice.
La maggior parte degli eventi avversi emergenti durante il trattamento è stata di grado 1/2 (83%), mentre solo il 17% dei pazienti ha manifestato eventi di grado 3 e non sono stati osservati eventi di grado 4 o 5.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento sono stati rappresentati da eritema (64,3%), dolore (41,4%) e prurito (40,4%), tutti a livello del sito di iniezione. Sono stati riscontrati anche affaticamento (31,4%), nodulo nel sito di iniezione (25,7%), prurito (25,7%), artralgia (25,7%), artrosi (25,7%), prurito (25,7%), artralgia (24,3%), gonfiore nel sito di iniezione (24,3%), vertigini (22,9%), cefalea (22,9%), nausea (22,9%), anemia (20,0%), COVID-19 (20%), irritazione (18,6%) ed ecchimosi (15,7%), gli ultimi due effetti entrambi a livello del sito di iniezione.
«Gli eventi avversi emergenti durante il trattamento più comuni sono state le reazioni localizzate nel sito di iniezione, la cui incidenza è diminuita proseguendo il trattamento», ha osservato Kremyanskaya. «Inoltre, gli eventi sono stati di grado 1 o 2 localizzati e generalmente non hanno richiesto l’interruzione del trattamento». Solo due eventi correlati al trattamento, trombocitosi lieve e eritema ricorrente di grado 1 nel sito di iniezione, hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
I prossimi passi
I pazienti che hanno completato lo studio REVIVE potranno accedere allo studio PTG-300-21, uno studio di estensione separato della durata di 2 anni.
Infine, nello studio di fase 3 VERIFY (NCT05210790) si sta confrontando il farmaco con placebo per mantenere il controllo dell’ematocrito e migliorare i sintomi della malattia in pazienti con policitemia vera
Bibliografia
M. Kremyanskaya, et al. Targeted therapy of uncontrolled erythrocytosis in polycythemia vera with the hepcidin mimetic, rusfertide: – blinded randomized withdrawal results of the REVIVE study. EHA 2023; abstract LBA2710.
leggi