Lupus: novità su steroidi e impiego farmaci biologici


Lupus: dall’aggiornamento delle linee guida EULAR arrivano novità per medici e pazienti su steroidi e impiego farmaci biologici

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Sono state anticipate, nel corso di una delle sessioni finali del Congresso annuale EULAR, le nuove raccomandazioni della società scientifica paneuropea e internazionale sulla gestone del lupus (Il precedente aggiornamento di questo documento era del 2019).

Due le novità principali di questo update del documento, attualmente sottoposto a processo di peer review per la pubblicazione: l’abbassamento della soglia d’impiego degli steroidi da 7,5 mg/kg a 5 mg (meglio, ove possibile, la loro completa eliminazione dal trattamento di questi pazienti) e l’anticipazione del trattamento con farmaci biologici, al fine di consentire il tapering degli steroidi e il raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia o remissione.

Le nuove raccomandazioni verranno pubblicate, dopo il completamento del processo di peer review, su Annals of Rheumatic Disease, organo ufficiale EULAR.

Cenni sulle nuove raccomandazioni (razionale e implementazione)
Le raccomandazioni EULAR sulla gestione del lupus del 2019 hanno fornito supporto ai clinici con indicazioni a tutto campo sul trattamento dei pazienti affetti da questa malattia e nella pratica clinica quotidiana.
Nel corso degli ultimi anni, però, si è sentita la triplice esigenza – nata dalla pubblicazione di alcun trial clinici randomizzati su nuove modalità di trattamento, dalla necessità di semplificare e omogenizzare le indicazioni in base alle procedure operative standard di implementazione delle raccomandazioni per facilitarne la disseminazione, nonché da quella di coinvolgere un panel internazionale più ampio di esperti nel campo – di aggiornare queste raccomandazioni.

È stata effettuata, pertanto, una ricerca sistematica esperta della letteratura sull’argomento, pubblicata nel quadriennio 2018-2022, condotta sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, EMBASE, Cochrane, letteratura “grigia”) che ha portato all’identificazione di 437 studi, utilizzati per l’aggiornamento del documento.

Le nuove linee guida anticipate al congresso sono il frutto di un lavoro multidisciplinare che ha coinvolto diversi stakeholder [35 reumatologi, 5 nefrologi (di cui 2 esperti in metodologia), 2 rappresentanti delle Associazioni pazienti e un infermiere].

Le raccomandazioni di trattamento sono state sviluppate utilizzando la metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), al fine di valutare l’evidenza disponibile in base alla letteratura scientifica pubblicata.

Per ciascuna delle raccomandazioni implementate è stato anche fornito il livello di consenso dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force.

Allo stato attuale, il documento, oggetto di peer review, consta di 5 principi generali e di 13 raccomandazioni.

In attesa della pubblicazione del documento, forniamo le anticipazioni fornite nel corso della presentazione al Congresso delle raccomandazioni EULAR 2023 effettuata dal prof. Dimitrios Boumpas, professore di Medicina presso la National and Kapodistrian University of Athens, a nome della Task Force deputata alla loro implementazione.

Principi generali
il livello di consenso (LoA) medio ottenuto dopo votazione dei principi generali da parte dei membri della Task Force è stato molto elevato, compreso tra 9,74 e 10.

Il primo principio generale afferma che la gestione del lupus deve essere multidisciplinare e personalizzata, affiancata dalla formazione del paziente e dall’adozione di un processo di condivisione della cura medico-paziente, prendendo in considerazione i costi per i pazienti e per la società.

Il secondo principio generale recita che l’attività di malattia lupica dovrebbe essere valutata in occasione di ogni visita medica di controllo (la scelta della periodicità di queste visite è a discrezione del medico curante), affiancata da una valutazione del danno d’organo (almeno una volta l’anno), utilizzando strumenti validati.

Il terzo principio generale ribadisce l’importanza di alcuni interventi non farmacologici quali la protezione solare, l’astensione dal fumo, l’adozione di una dieta salutare e ben bilanciata, lo svolgimento di regolare esercizio fisico e l’adozione di misure per promuovere la salute dell’osso al fine di migliorare gli outcome nel lungo termine.

Il quarto principio generale sottolinea l’importanza di adottare interventi farmacologici in base alle caratteristiche dei pazienti, alla tipologia e alla severità del danno d’organo, ai rischi legati al trattamento, alle comorbilità, al rischio di progressione del danno d’organo e alle preferenze dei pazienti.

Il quinto e ultimo principio generale sottolinea come una diagnosi precoce di lupus (comprendente una valutazione sierologica), lo screening regolare per rilevare la presenza di danno d’organo (soprattutto la nefrite), un inizio tempestivo del trattamento finalizzato alla remissione (o alla ridotta attività di malattia se questo non è possibile) e un’adesione stringente al trattamento siano essenziali per prevenire le recidive e il danno d’organo e migliorare sia la prognosi che la qualità della vita.
Nota aggiuntiva al quinto principio generalenel declinare questo ultimo principio generale, il prof. Boumpas ha ricordato come ancora oggi, nonostante la migliore consapevolezza della criticità di questa malattia, il ritardo diagnostico possa superare i 3 mesi in quasi un paziente su 5.

Elenco delle raccomandazioni
1. Impiego di idrossiclorochina come trattamento di prima linea
Si raccomanda il ricorso al farmaco per tutti i pazienti (1b/A), a meno dell’esistenza di controindicazioni, alla dose target di 5 mg/kg di peso corporeo al giorno (2b/B), da personalizzare sulla base del rischio di recidive (2b/B) e di tossicità retinica.
Livello di consenso (LoA)= 9,21 (1,35) (media±SD)

2.  Nuove indicazioni su impiego in cronico di glucocorticoidi
Il dosaggio di glucocorticoidi va adattato, se necessario, alla tipologia e alla gravità del danno d’organo (2b/C), e dovrebbe essere ridotto ad una dose di mantenimento ≤5 mg/die (equivalenti di prednisone) (2a/B) e, se possibile, va sospesa del tutto la loro somministrazione; nei pazienti con malattia di grado moderato-severo, può essere presa in considerazione la somministrazione di pulse di metilprednisolone endovena (125-1000 mg/die, per 1-3 giorni (3b/C)
LoA= 9,57 (1,77)

3. Strategie di risparmio steroidi (steroid sparing)
Nei pazienti che non rispondono ad HCQ (da sola o in combinazione con GC), oppure nei pazienti non in grado di ridurre i GC al di sotto di dosaggi accettabili per l’impiego in cronico, dovrebbe essere presa in considerazione l’aggiunta di farmaci immunomodulanti/immunosoppressori – ad esempio MTX (1b/B), azatioprina (2b/C) o micofenolato (2a/B) e/o di farmaci biologici – belimumab (1a/A) o anifrolumab (1a/A)
LoA= 9,32 (0,91)

Nota aggiuntiva alla terza raccomandazione: Alla implementazione di questa raccomandazione ha contribuito la pubblicazione di studi sulla capacità di alcuni farmaci biologici di ridurre l’impiego di steroidi in pazienti con lupus extra-renale. Belimumab ha dato dimostrazione di efficacia nel lupus extrarenale in termini di attività di malattia, danno d’organo, recidive, riduzione della posologia dei GC, con risultati migliori nella malattia all’esordio.

Anifrolumab, invece, è stato approvato dopo i trial registrativi di fase 3 TULIP. Gli studi di estensione a 3 anni, hanno dimostrato l’azione steroid-sparing e tassi sostenuti di raggiungimento della LLDAS, in assenza di problemi di safety.

Sia belimumab che anifrolumab si sono dimostrati più efficaci, rispetto al placebo, nei pazienti con anomalie a carico di alcuni marcatori sierologici al basale (C3/C4, e/o anti-dsDNA)

4. Impiego di ciclofosfamide endovena e di rituximab
Nei pazienti con malattia accompagnata da danno d’organo o potenzialmente letale, va presa in considerazione la somministrazione di ciclofosfamide endovena (2b/C); nei casi di malattia refrattaria, invece, può essere presa in considerazione la somministrazione di rituximab (2b/C).
LoA= 9,38 (0,99)

5. Malattia cutanea
Il trattamento della malattia cutanea attiva dovrebbe includere il ricorso ad agenti per via topica (GC, inibitori calcineurina) (2b/B), antimalarici (HCQ, CQ) (1a/A) e/o GC sistemici (4/C) al bisogno, insieme a MTX (1b/B), micofenolato (4/C), anifrolumab (1a/A) o belimumab (1a/B), considerati come opzioni di trattamento di seconda linea.
LoA= 9,68 (0,61)

Nota aggiuntiva alla quinta raccomandazione: il prof. Boumpas ha ricordato come ad oggi siano disponibili, relativamente all’impiego dei farmaci biologici in questo contesto, solo i dati sull’indice CLASI di attività di malattia cutanea relativi all’impiego di anifrolumab

6. Lupus neuropsichiatrico
Nella malattia neuropsichiatrica attiva attribuita al lupus, dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di GC e agenti immunosoppressori per le manifestazioni infiammatorie (1b/A) e quello di agenti anti-piastrinici/anticoagulanti per le manifestazioni aterotrombotiche/aPL associate (2b/C)
LoA= 9,68 (0,61)

7. Malattia ematologica
Nel trattamento acuto della trombocitopenia autoimmune severa, dovrebbe essere preso in considerazione il ricorso a GC a dosaggi elevati (inclusi pulse di metilprednisolone endovena) (4/C), con o senza immunoglobuline G (4/C), e/o rituximab (2b/B) e/o ciclofosfamide endovena a dosaggio elevato (4/C), seguito da terapia di mantenimento con rituximab (2b/B), azatioprina (2b/C), micofenolato (2b/c) o ciclosporina (4/C)
LoA= 9,48 (0,86)

8. Terapia iniziale nefrite attiva 
I pazienti con nefrite lupica proliferativa attiva dovrebbero essere sottoposti a trattamento con dosi ridotte di ciclofosfamide endovena (1a/A) e GC (pulse di metilprednisolone endovena seguito da GC per os a dosaggio ridotto). Andrebbe presa in considerazione il ricorso alla terapia di combinazione con belimumab  (insieme a ciclofosfamide o a micofenolato [1b/A] o con inibitori della calcineurina (soprattutto voclosporina o tacrolimus, in combinazione con micofenolato, 1b/A)
LoA= 9,36 (1,06)

Nota aggiuntiva all’ottava raccomandazioneall’aggiornamento di questa raccomandazione ha contribuito la pubblicazione di nuovi studi  di fase 3 nel quadriennio 2018-2022 sull’impiego di belimumab e voclosporina. Nello specifico, il trattamento con belimumab è risultato associato ad una riduzione del tasso di recidive e alla preservazione della funzione renale (espressa mediante eGFR). Analisi post-hoc, inoltre, hanno documentato l’efficacia di belimumab e voclosporina nelle classi di nefrite lupica proliferativa (III-IV-V).

A differenza del 2019, dunque: 1) scompare la distinzione tre nefrite lupica proliferativa (III-IV) e membranosa (V); 2) il trattamento con belimumab o con inibitori della calcineurina/voclosporina dovrebbe essere preso in considerazione in tutti i pazienti come terapia add on sin dall’inizio;  

9. Terapia successiva per la nefrite lupica e durata per almeno 3 anni
Al raggiungimento della risposta renale, il trattamento della nefrite lupica dovrebbe continuare per almeno 3 anni (2b/B); i pazienti inizialmente trattati con micofenolato da solo o in combinazione con belimumab o con inibitore della calcineurina dovrebbero proseguire il trattamento con questi farmaci (1a/A), mentre micofenolato o azatioprina dovrebbero sostituire ciclofosfamide nei pazienti inizialmente trattati con ciclofosfamide da sola (1a/A) o in combinazione con belimumab (1a/A).
LoA= 9,56 (0,81)

10. Ciclofosfamide endovena per la nefrite lupica
Nei pazienti a rischio elevato di insufficienza renale (definita da riduzione GFR, presenza istologica di necrosi cellulare “mezzaluna” o fibrinoide o di infiammazione severa interstiziale), può essere presa in considerazione la somministrazione di dosi elevate di ciclofosfamide endovena (1a/A) in combinazione con pulse di metilprednisolone endovena.
LoA= 9,57 (0,86)

11. Tapering di terapia immunosoppressive e di GC
Nei pazienti con lupus che raggiungono lo stato di remissione sostenuta, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione graduale del trattamento, insieme alla sospensione dei GC in prima battuta (2a/B)
LoA= 9,89 (0,38)

12. APS associata a lupus
Il lupus associato alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) dovrebbe essere gestito a lungo termine con antagonisti della vitamina K dopo il primo evento arterioso o venoso trombotico non provocato (1b/B); dovrebbe essere preso in considerazione il ricorso ad ASA a dosi ridotte (75-100 mg/die) in prevenzione primaria in pazienti lupici/no APS con un profilo aPL a rischio elevato (2a/B).
LoA= 9,57 (0,83)

13. Immunizzazioni e terapia aggiuntiva
Si dovrebbe ricorrere agli interventi di immunizzazione per la prevenzione delle infezioni (HZV, HPV, influenza, Covid-19, pneumococco), nonché ad interventi di mantenimento della salute ossea, di nefroprotezione, di prevenzione del rischio CV e di effettuazione di screening oncologici in questi pazienti (-/D)
LoA= 9,85 (0,36)

Take home message
Il prof. Boumpas ha concluso la sua presentazione con una serie di key point desumibili dalla lettura del documento.
Ne segnaliamo solo alcuni:
– La diagnosi e il trattamento precoce sono essenziali nel trattamento del lupus. Di qui l’importanza di ricorrere alla biopsia renale al primo sospetto di coinvolgimento d’organo
– Se gli steroidi non possono essere eliminati, questi vanno utilizzati a dosi giornaliere inferiori a 5 mg/kg
– Il target della terapia del lupus deve essere il raggiungimento della ridotta attività di malattia lupica (LLDAS), sempre a dosaggi di prednisone non superiori a 5 mg/die
– I farmaci biologici rendono possibile la riduzione graduale d’impiego dei GC e assicurano il raggiungimento della remissione o della LLDAS nella maggior parte dei pazienti, con meno recidive e danno d’organo
– Se usati precocemente, i farmaci biologici possono portare a migliori risposte e a riduzione del danno d’organo

Riferimento
Boumpas D. EULAR Recommendations on the management of lupus. EULAR Recommendations session, EULAR 2023