Pegozafermin, analogo del fattore di crescita dei fibroblasti glicopegilati 21 (FGF21) a lunga durata d’azione, è stato associato a miglioramenti della fibrosi
Pegozafermin, analogo del fattore di crescita dei fibroblasti glicopegilati 21 (FGF21) a lunga durata d’azione, è stato associato a miglioramenti della fibrosi e potrebbe contribuire alla risoluzione della NASH, secondo i risultati dello studio di fase 2b ENLIVEN presentati al Congresso 2023 dell’Associazione europea per lo studio del fegato (EASL).
Contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine, i risultati dello studio indicano che più di 1 paziente su 4 che riceveva 30 mg e 44 mg di pegozafermin soddisfaceva i criteri per il miglioramento della fibrosi rispetto al 7% nel gruppo placebo.
Pegozafermin è un analogo del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) glicopeghilato a lunga durata d’azione (peghilato con l’uso di glicosiltransferasi sito-specifiche) in fase di sviluppo per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) e dell’ipertrigliceridemia grave.
L’efficacia e la sicurezza di pegozafermin nei pazienti con NASH non cirrotica comprovata da biopsia non sono ben stabilite.
“Come medico, so quanto sia importante fornire ai pazienti terapie che possano avere un impatto su un’ampia popolazione di individui con NASH, in particolare quelli che possono facilmente integrarsi nella loro vita quotidiana”, ha affermato il ricercatore Rohit Loomba, capo della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso la School of Medicine dell’Università della California a San Diego. “È incredibilmente incoraggiante ed entusiasmante vedere i risultati positivi e coerenti di questa ricerca in tutti gli aspetti: efficacia, sicurezza, tollerabilità e praticità di dosaggio.”
Alla sessione scientifica annuale 2023 dell’American College of Cardiology (ACC), Deepak Bhatt, del Mount Sinai Heart, ha presentato i dati dello studio di fase 2 ENTRIGUE in pazienti con grave ipertrigliceridemia. Nello studio, i risultati indicano che l’uso di pegozafermin è stato associato a una riduzione mediana corretta con placebo dei livelli di trigliceridi del 42,6% ( intervallo di confidenza al 95% [CI], da -56,29 a -22,9; p=0,001), con il 79,7% di utenti che riducono i livelli di trigliceridi a meno di 500 mg/dL rispetto a solo il 29,4% del gruppo placebo.
Al Congresso EASL 2023, Loomba ha presentato i risultati dello studio di fase 2b ENLIVEN, che ha arruolato una popolazione di pazienti di età compresa tra 21 e 75 anni con NASH confermata da biopsia e fibrosi in stadio F2 o F3.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati a pegozafermin sottocutaneo 15 mg o 30 mg a settimana, pegozafermin 44 mg una volta ogni 2 settimane o placebo su base settimanale o bisettimanale. Nel complesso, 222 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione nello studio. La coorte complessiva aveva un’età media di 55,6 anni, il 39% era di sesso maschile, il 94% era di razza bianca e il 91% presentava fibrosi in stadio F2 o F3 al basale. Dei 222, 219 hanno ricevuto almeno 1 dose di pegozafermin o terapia con placebo.
Gli esiti primari di interesse per lo studio erano un miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH a 24 settimane e la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi a 24 settimane. I ricercatori hanno definito un miglioramento della fibrosi come una riduzione di 1 stadio o superiore.
I risultati hanno evidenziato che la percentuale di coloro che hanno ottenuto un miglioramento della fibrosi era del 7% tra coloro che ricevevano il placebo, del 22% nel gruppo di pegozafermin 15 mg (differenza rispetto al placebo, 14 punti percentuali; 95% CI, da -9 a 38), del 26% tra il gruppo 30 mg di pegozafermin (differenza, 19 punti percentuali; 95% CI, da 5 a 32; P = 0,009) e il 27% tra il gruppo 44 mg di pegozafermin (differenza, 20 punti percentuali; 95% CI, da 5 a 35; p=0.008).
Ulteriori analisi hanno indicato che la risoluzione della NASH è stata raggiunta dal 2% di coloro che hanno ricevuto il placebo, il 37% di coloro che hanno ricevuto 15 mg di pegozafermin (differenza vs placebo, 35 punti percentuali; 95% CI, da 10 a 59), il 23% di coloro che hanno ricevuto 30 mg di pegozafermin gruppo (differenza, 21 punti percentuali; 95% CI, da 9 a 33) e il 26% di coloro che hanno ricevuto 44 mg di gruppo pegozafermin (differenza, 24 punti percentuali; 95% CI, da 10 a 37).
I risultati dell’analisi di sicurezza dello studio hanno suggerito che si sono verificati eventi avversi tra il 95% dei pazienti trattati con pegozafermin 15 mg, l’85% di quelli nel gruppo pegozafermin 30 mg e il 67% del gruppo 44 mg rispetto al 68% di quelli che hanno ricevuto la terapia con placebo.
Gli eventi avversi più comuni nello studio sono stati nausea, diarrea ed eritema al sito di iniezione. Eventi avversi gravi sono stati segnalati dal 5% del gruppo pegozafermin 15 mg, dal 4% del gruppo 30 mg e dall’11% del gruppo 44 mg rispetto al 4% di quelli trattati con placebo.
“La NASH è altamente associata alla sindrome metabolica e all’aumento del rischio cardiovascolare, determinando il suo impatto ben oltre il fegato. I dati di ENLIVEN mostrano la promessa degli analoghi dell’FGF21 e il potenziale del pegozafermin come trattamento principale per la NASH, dato che affronta sia la patologia epatica che il sottostante sovraccarico metabolico che la guida”, ha affermato Arun J. Sanyal, presidente ad interim della Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione presso la Virginia Commonwealth University.
“Sono entusiasta di vedere i forti dati di efficacia nei due endpoint istologici approvati dalla FDA, il potenziale di beneficio per i pazienti già in terapia con GLP-1 e gli straordinari risultati nei marcatori della salute totale del fegato, che è di fondamentale importanza per questa popolazione di pazienti”.
In conclusione, in questo studio di fase 2b, il trattamento con pegozafermin ha portato a miglioramenti nella fibrosi. Questi risultati supportano l’avanzamento di pegozafermin nello sviluppo di fase 3.
Rohit Loomba et al., Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Jun 24. doi: 10.1056/NEJMoa2304286.