Fibrodisplasia ossificante progressiva: Fda approva palovarotene


Fibrodisplasia ossificante progressiva: negli Stati Uniti, palovarotene ottiene l’approvazione preliminare dell’ente regolatorio Fda

fibrodisplasia ossificante progressiva

Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) annuncia l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense di palovarotene, un retinoide indicato per la riduzione del volume di nuovi focolai di ossificazione eterotopica negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni per le femmine e 10 anni per i maschi, affetti da fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP).

L’approvazione di palovarotene da parte della FDA, rappresenta una svolta per le persone affette da FOP negli Stati Uniti. Per la prima volta i medici hanno a disposizione un farmaco in grado di ridurre la formazione di ossa anomale, nota come ossificazione eterotopica, che compromette fortemente la mobilità e ha un impatto devastante sulla vita delle persone affette da FOP“, afferma Howard Mayer, Head of Research and Development presso Ipsen. “Lo sviluppo di farmaci per le malattie rare, richiede impegno e fiducia da parte di tutti i soggetti coinvolti. Noi di Ipsen siamo sinceramente grati alle associazioni di pazienti affetti da FOP e ai medici specialisti, poiché il primo trattamento in assoluto negli Stati Uniti per la FOP non sarebbe stato possibile senza la loro partecipazione agli studi clinici e senza il loro continuo supporto“.

La FOP colpisce circa 400 persone negli Stati Uniti e 900 persone a livello globale.i,2 La malattia ha un andamento progressivo con ripetuti episodi di riacutizzazione che causano una rapida crescita di tessuto osseo in sedi anomale; le ossificazioni eterotopiche che ne derivano, limitano gravemente la mobilità e la qualità della vita delle persone.3,4 La maggior parte di coloro che vivono con FOP perdono progressivamente la capacità di mangiare, bere e provvedere a se stessi in maniera autonoma e mantenere un’occupazione.5 All’età di 30 anni, la maggior parte delle persone affette da FOP ha una mobilità ridotta, necessita di ausili per muoversi e di un’assistenza a tempo pieno.3,6 La FOP, che finora è stata gestita con le sole cure palliative, riduce l’aspettativa di vita media a 56 anni. La morte prematura è spesso causata dalla formazione di tessuto osseo a carico dei muscoli respiratori della gabbia toracica che causa problemi e insufficienza cardiorespiratoria, o da cadute con conseguenti fratture o lesioni craniche perché l’anchilosi impedisce di proteggersi dalla caduta.7

La FOP cambia la vita delle persone a cui è stata diagnosticata la malattia e delle loro famiglie. Ogni giorno le persone affette da FOP soffrono per il dolore fisico debilitante causato dal muscolo che viene sostituito dall’osso o dal blocco articolare, per non parlare del dolore emotivo di non poter più svolgere il lavoro che si ama o di abbracciare una persona cara “, spiega Michelle Davis, Executive Director dell’ International FOP Association. “Il primo trattamento per la FOP ha dimostrato di ridurre il volume della crescita di tessuto osseo anormale, e ciò può portare a una migliore qualità della vita e di salute per le persone che vivono con FOP“.

L’approvazione della FDA si basa sui risultati di efficacia e sicurezza derivanti dallo studio di fase III MOVE, il primo e più grande studio clinico multicentrico in aperto in pazienti adulti e pediatrici. I dati a 18 mesi, pubblicati sul Journal of Bone and Mineral Research,8 sono relativi a 107 pazienti (il 12% del numero stimato di individui in tutto il mondo che vivono con FOP) che hanno ricevuto palovarotene orale, confrontati con la popolazione di pazienti inclusi nello studio di Ipsen FOP Natural History. Quest’ultimo studio aveva l’obiettivo di approfondire l’evoluzione naturale della malattia in pazienti affetti da FOP non sottoposti ad alcun trattamento, fatta eccezione per le terapie di supporto standard. I risultati dello studio MOVE hanno dimostrato che palovarotene riduce efficacemente il volume delle ossificazioni eterotopiche su base annua, rispetto alle terapie di supporto standard (riduzione del 54% con il modello lineare ponderato ad effetto misto).8 Lo studio ha anche dimostrato che palovarotene ha un profilo di sicurezza ben caratterizzato, con eventi avversi in linea con la classe sistemica dei retinoidi. Le più comuni reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate nello studio, sono state: eventi mucocutanei, come secchezza cutanea, secchezza delle labbra, alopecia, eruzione cutanea e prurito ed eventi muscoloscheletrici, come artralgia e chiusura prematura della placca di accrescimento nei bambini piccoli. 8

Come medico che si prende cura dei pazienti con FOP, vedo personalmente le sfide e lo stress quotidiano che i nostri pazienti e le loro famiglie devono affrontare“, ha detto il dottor Edward Hsiao, professore di medicina, divisione di endocrinologia e metabolismo, Università della California, San Francisco. “Lo studio clinico di fase III MOVE dimostra che palovarotene può ridurre la formazione di tessuto osseo eterotopico e può essere tollerato da molti pazienti con FOP. Palovarotene non è per tutti; come per tutti i medicinali, anche in questo caso ci sono dei rischi, soprattutto per i bambini piccoli che possono sviluppare una chiusura precoce della placca di accrescimento. Inoltre, palovarotene ha gli stessi effetti collaterali di altri retinoidi, tra cui secchezza della pelle e delle mucose. Tuttavia, poiché l’accumulo di ossificazioni eterotopiche nella FOP è progressivo, irreversibile e fortemente impattante sulla vita, questo farmaco è un’importante opzione per il trattamento delle persone con questa patologia“.

Palovarotene, il primo e unico trattamento per la FOP

Palovarotene è un medicinale orale con particolare selettività per il sottotipo gamma dei recettori dell’acido retinoico, un importante regolatore dello sviluppo scheletrico e della formazione di osso ectopico nella via di segnalazione dei retinoidi. Il medicinale è stato sviluppato per mediare le interazioni tra recettori, fattori di crescita e proteine all’interno della via di segnalazione dei retinoidi per ridurre la formazione anomala di nuovo tessuto osseo nella FOP. Il dosaggio raccomandato di palovarotene include una dose giornaliera di 5 mg (o equivalente in base al peso per i pazienti pediatrici di età inferiore a 14 anni), che può essere modificata/aumentata in caso di riacutizzazione. Palovarotene può essere subito prescritto negli Stati Uniti per i pazienti dichiarati idonei.

Palovarotene ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti la designazione di farmaco “orfano” e di “terapia innovativa” per il trattamento della FOP e ha ottenuto la “Priority Review” nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (NDA); è anche in fase di revisione presso diverse altre autorità regolatorie. Nel luglio 2023, la Commissione europea non ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio per palovarotene in Europa. Palovarotene in capsule è attualmente autorizzato per i pazienti idonei negli Stati Uniti e in Canada10 e soggetto ad “approvazione condizionata” negli Emirati Arabi Uniti.

Con questa approvazione la FDA ha anche emesso un “Rare Pediatric Priority Review Voucher (PRV)”. Il voucher può essere utilizzato per le successive richieste che non si qualificherebbero per una revisione prioritaria.

i Pignolo RJ, et al Prevalenza della fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) negli Stati Uniti: stima da tre centri di trattamento e un’organizzazione di pazienti. Orphanet J Rare Dis (2021) 16 : 350

2 Baujat G, et al. Prevalenza della fibrodisplassia ossificante progressiva (FOP) in Francia: una stima basata su un collegamento record di due database nazionali. Orphanet J Rare Dis (2017) 12: 123

3 Pignolo RJ, et al. Fenotipi basali auto-riportati dal Registro globale dell’Associazione internazionale della fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP). Osso 2020;134:115274.

4 Pignolo et al. La storia naturale della fibrodisplasia ossificante progressiva: uno studio prospettico, globale, di 36 mesi. Genetica in medicina. 2022. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.013

5. Al Mukaddam M, et al. Val Salute 2022;25:S273 (POSA427)

6 Pignolo RJ, et al. Fibrodisplasia ossificante progressiva: diagnosi, gestione e orizzonti terapeutici. Pediatr Endocrinol Rev 2013;10 Suppl 2:437– 48.

7 Kaplan et al, Early Mortality and Cardiorespiratory Failure in Patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Il Journal of Bone & Joint Surgery. 2010. DOI: 10.2106/JBJS. I.00705

8 Pignolo RJ, et al. Riduzione di nuove ossificazioni eterotopiche nello studio in aperto, fase 3 MOVE di Palovarotene per la fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP). J Bone Miner Res. 2022.

9. Pignolo RJ, et al. La storia naturale della fibrodisplasia ossificante progressiva: uno studio prospettico di 36 mesi. 2022,ISSN 1098-3600,https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.013.

10. Governo del Canada, Avviso: aggiunte multiple all’elenco dei farmaci da prescrizione (PDL). consultato il 30 novembre 2022, <https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/prescription-drug-list/notices-changes/multiple-additions-2022-01-24.html>.