L’assunzione per 3 mesi di AR882, un inibitore URAT1, ha ridotto nell’80% dei pazienti con gotta i livelli di uricemia al di sotto delle soglie raccomandate
L’assunzione per 3 mesi di AR882, un inibitore selettivo sperimentale della proteina di trasporto 1 dell’acido urico (URAT1) ha ridotto nell’80% dei pazienti con gotta i livelli di uricemia al di sotto delle soglie raccomandate (sotto i 5 o i 4 mg/dl) per una migliore riduzione delle recidive e dei tofi. Il farmaco candidato è risultato ben tollerato, e i pazienti affetti da comorbilità non hanno avuto bisogno di aggiustamenti nella gestione della malattia.
Queste le conclusioni di uno studio di fase 2 presentato nel corso del Congresso annuale EULAR che si aggiungono al corpus crescente di evidenze sulla capacità di AR882 di ridurre drasticamente i livelli di uricemia in questa popolazione di pazienti, compresi quelli con insufficienza renale di gravità differente.
Se i dati ottenuti saranno confermati in fase 3, si potrebbe prefigurare l’arrivo di un’alternativa terapeutica sicura ed efficace ad allopurinolo e febuxostat, che riducono la produzione di acido urico.
Razionale e disegno dello studio
AR882 è un farmaco candidato uricosurico che, a differenza di allopurinolo e febuxostat aumenta l’escrezione renale di acido urico anziché bloccarne la produzione. Lo studio, di fase 2b, randomizzato e in doppio cieco, ha confrontato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di AR882 rispetto al placebo in pazienti affetti da gotta.
I ricercatori hanno reclutato negli Usa, in Australia e a Taiwan 140 pazienti con gotta, di età compresa tra i 18 e i 75 anni, con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30 mL/min.
Questi sono stati randomizzati a trattamento in monosomministrazione giornaliera con AR882 50 mg una volta al giorno (n= 46) per 12 settimane, AR882 50 mg per 2 settimane e poi AR882 75 mg (n=47) per 10 settimane, oppure a placebo corrispondente per 12 settimane (n=47).
Tutti i pazienti erano stati sottoposti a profilassi delle recidive con somministrazioni giornaliere di colchicina 10 giorni prima della prima dose, per poi proseguire successivamente per tutta la durata dello studio.
“Le caratteristiche dei pazienti erano quelle tipiche degli studi sulla gotta, tranne che per il fatto di avere una popolazione molto eterogenea”, hanno ricordato i ricercatori.
Lo studio ha incluso un 57,9% di pazienti di etnia Caucasica, un 27,9% di pazienti di etnia asiatica e un 15% di pazienti di etnia Afro-americana.
Questi avevano un’età media di 55 anni e un BMI di 31-32 kg/m2. I pazienti presentavano una serie di comorbilità, tra cui ipertensione, iperlipidemia, diabete e malattie cardiovascolari, uniformemente distribuite tra i gruppi di trattamento con placebo e AR882.
Gli endpoint di efficacia dello studio erano rappresentati dalla proporzione di pazienti che raggiungevano valori di uricemia inferiori a 6, 5, 4 e 3 mg/dL, a 6 settimane di terapia, mentre la sicurezza è stata monitorata per tutta la durata dello studio.
Il protocollo dello studio, inoltre, prevedeva, come endpoint esplorativi, le riduzioni di uricemia alle settimane 2, 4, 6 e 12.
Risultati principali
L’endpoint primario della percentuale di pazienti al di sotto di < 6 mg/dL a 6 settimane nella popolazione intent-to-treat è stato raggiunto dal 66% dei pazienti trattati con AR882 alla dose più bassa (50 mg) e dall’84% dei pazienti trattati alla dose più elevata (75 mg).
A 75 mg, la dose più elevata di AR882, il 73% dei pazienti presentava livelli di uricemia < 5 mg/dL, mentre il 55% aveva livelli di uricemia < 4 mg/dL alla settimana 12 di terapia nella popolazione intent-to-treat; nell’analisi per-protocollo, invece, l’82% mostrava livelli di uricemia < 5 mg/dL, mentre il 63% mostrava livelli di uricemia < 4 mg/dL.
Con la dose di 50 mg, l’uricemia si è ridotta alla settimana 6 a < 5 mg/dL nel 41% dei casi, a < 4 mg/dL nel 12% dei casi e a < 3 mg/dL nel 2%, mentre le percentuali di casi sono state, rispettivamente, del 68%, 52% e 23% con la dose di 75 mg.
Gli endpoint esplorativi hanno mostrato che alla settimana 12, i livelli di uricemia sono scesi dal valore al basale di 8,6 mg/dL a circa 5,0 mg/dL con AR882 50 mg e dal valore al basale di 8,6 mg/dL a circa 3,5 mg/dL con AR882 75 mg. Inoltre, alla settimana 12, il 55% e il 23% ha raggiunto livelli di uricemia < 4 mg/dL e < 3 mg/dL nella popolazione intent-to-treat. Non è stata documentata nessuna variazione, invece, nel gruppo placebo.
Tutti gli eventi avversi sono stati di entità da lieve a moderata, rappresentati prevalentemente da recidive di gotta. Inoltre, le differenze di incidenza di eventi avversi sono state minime tra i diversi gruppi di trattamento.
Da ultimo, non sono state documentate variazioni clinicamente significative dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) su un totale di 778 misurazioni post-dose e dei tracciati elettrocardiografici su un totale di 723 misurazioni post-dose.
Bibliografia
Wei JCC et al. A 12-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2b study of safety, tolerability and efficacy of ar882 in gout patients. OP0295; EULAR 2023.