Psoriasi: efficaci orismilast e roflumilast, il primo non ancora approvato per il trattamento della malattia e il secondo autorizzato solo nella formulazione in crema
I risultati di due studi di fase II presentati al congresso 2023 dell’American Academy of Dermatology hanno indicato la potenziale utilità nella psoriasi degli inibitori orali della fosfodiesterasi 4 orismilast e roflumilast, il primo non ancora approvato per il trattamento della malattia e il secondo autorizzato solo nella formulazione in crema.
«I dati di fase IIb, che stanno sollecitando uno studio di fase III, suggeriscono che orismilast rappresenta una potenziale nuova aggiunta all’armamentario terapeutico per il trattamento della psoriasi» ha riferito il relatore Lars French, professore e presidente del Dipartimento di Dermatologia della Ludwig Maximilian University di Monaco di Baviera, in Germania.
Nella stessa sessione congressuale i risultati di un altro studio hanno supportato l’uso off-label di roflumilast orale, approvato per la broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO). Gli unici inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4) con indicazione per la psoriasi attualmente sono roflumilast in forma topica e apremilast in forma orale.
Studio di fase II con orismilast orale
Nello studio su orismilast, French ha attribuito l’efficacia osservata alla potenza della molecola sui sottotipi B e D della PDE4 associata all’infiammazione, che sono eccessivamente espressi nella pelle dei pazienti con psoriasi o dermatite atopica. «Rispetto ad apremilast è almeno da 2 a 5 volte più potente su tutte le isoforme della PDE4 e fino a 39 volte più potente su alcuni dei sottotipi B e D» ha affermato riferendosi ai risultati preclinici su sangue umano intero, cellule ematiche e in un modello murino di infiammazione cronica.
L’efficacia di orismilast in una formulazione orale a rilascio immediato era stata precedentemente dimostrata in uno studio di fase IIa, ma questo trial più recente ha testato una formulazione a rilascio modificato per valutarne l’impatto positivo sulla tollerabilità.
Sono stati coinvolti 202 pazienti adulti con psoriasi da moderata a grave (punteggio dello Psoriasis Area Severity Index, PASI, ≥12), assegnati in modo casuale a ricevere uno dei tre dosaggi testati di orismillast (20, 30 o 40 mg) oppure placebo due volte al giorno. L’endpoint primario era la variazione del punteggio PASI a 16 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano una riduzione del PASI di almeno il 75% rispetto al basale (PASI 75) e la sicurezza.
Rispetto al placebo, associato a un miglioramento del PASI del 17%, tutte e tre le dosi di orismillast testate erano superiori in modo dose-dipendente, con tassi di risposta rispettivamente del 53%, 61% e 64% per le tre dosi crescenti. I miglioramenti sono stati rapidi, considerato che a 4 settimane i punteggi PASI sono aumentati rispetto al basale di quasi il 40% con tutte le dosi di orismillast, oltre il doppio dei miglioramenti ottenuti dal gruppo placebo.
Nell’analisi intention-to-treat con i dati mancanti contati come non-responder, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 75 a 16 settimane è stata del 39%, 49%, 45% con le tre dosi di attivo e del 17% con il placebo. La percentuale di pazienti con clearance cutanea completa o quasi completa, definita da una risposta PASI 90, è stata rispettivamente del 24%, 22%, 28% e 8%.
Il profilo degli effetti collaterali era coerente con quello di altri inibitori della PDE4. Gli eventi avversi più comuni includevano disturbi gastrointestinali, come diarrea e nausea, oltre a cefalea e vertigini, perlopiù di grado lieve e in gran parte limitati alle prime 4 settimane di trattamento, un modello riportato con altri farmaci della classe nella psoriasi e in altre malattie infiammatorie croniche come la BPCO, secondo il relatore. Non ci sono state interruzioni per un evento avverso correlato al trattamento e si sono verificati solo due eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato correlato a orismilast.
Studio di fase II con roflumilast orale
In uno studio clinico danese, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, il tasso di risposta a roflumilast orale a 24 settimane, compresa una clearance cutanea completa o quasi completa, è stata dello stesso ordine di grandezza generale di quella osservata con orismilast, ha riferito al congresso Alexander Egeberg, professore di dermatologia all’Università di Copenhagen, in Danimarca. «A 24 settimane, il 21,7% dei pazienti ha raggiunto una risposta PASI 90 e l’8,7% una risposta PASI 100».
I ricercatori hanno coinvolto 46 pazienti, assegnati in modo casuale al placebo o alla dose di roflumilast approvata per la BPCO di 500 µg una volta al giorno. L’endpoint primario era la variazione dei punteggi PASI dal basale alla settimana 12, un periodo di tempo più breve rispetto alle classiche 16 settimane utilizzate negli studi sul trattamento della psoriasi.
Alla settimana 12, il miglioramento mediano del PASI è stato del 34,8% nel gruppo roflumilast vs 0% nel gruppo placebo. I pazienti sono stati poi seguiti per ulteriori 12 settimane. I soggetti inizialmente randomizzati al placebo sono passati al trattamento attivo e, entro la settimana 24, avevano pressochè raggiunto quelli che avevano iniziato con roflumilast in termini di miglioramento mediano del PASI (39,1% vs 43,5%).
Anche roflumilast è risultato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi erano coerenti con quelli associati agli inibitori della PDE4 negli studi precedenti, sia nella psoriasi che nella BPCO. Si è verificato un solo evento avverso grave e non è stato considerato correlato al trattamento.
Nonostante i risultati di questo studio, Egeberg ha dichiarato di non essere a conoscenza di un progetto volto a cercare un’indicazione per roflumilast orale nella psoriasi, ma ha fatto presente che il farmaco è disponibile a un prezzo basso e, per coloro che lo desiderano, è possibile utilizzare questa terapia off-label.
Referenze
American Academy of Dermatology (AAD) 2023 Annual Meeting: Late-breaking Research Session S042. Presented March 18, 2023.