Dolore cronico: la ricerca punta a farmaci sempre più efficaci


Su Nature pubblicato un articolo sul dolore cronico in cui si sottolinea l’importanza di continuare a fare ricerca per portare ai pazienti farmaci sempre più efficaci

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Qualche giorno fa su Nature è stato pubblicato un articolo approfondito sul dolore cronico in cui si sottolinea l’importanza di continuare a fare ricerca per portare ai pazienti farmaci sempre più efficaci. L’articolo analizza varie situazioni di dolore, i fattori di rischio di sviluppare dolore cronico, il collegamento tra sistema nervoso centrale e periferico e sistema immunitario e la plasticità del sistema nervoso centrale. Purtroppo, in tutto il mondo ci sono ancora milioni di persone con dolore cronico in cerca di sollievo anche se la scienza sta facendo passi avanti e forse nel prossimo futuro avremo qualche opzione terapeutica in più o riusciremo a indirizzare meglio i pazienti su terapie che già abbiamo.

Nell’articolo di Nature vengono raccontate varie storie di persone con dolore tra cui Philip Kass che trascorre il 90% della sua giornata sdraiato su un letto matrimoniale, prende la maggior parte dei pasti con un piatto in equilibrio sul petto e di solito guarda la televisione perché leggere è troppo stressante.
Da quando si è infortunato alla schiena 23 anni fa, il dolore ha divorato la vita di Kass. Gli è costata la carriera, le relazioni, la mobilità e l’indipendenza. Aveva 28 anni, lavorava come istruttore di acrobazie con una compagnia di viaggi e turismo alle Bahamas e di colpo una mattina si svegliò con un dolore lancinante alla parte bassa della schiena. La risonanza magnetica (MRI) ha rivelato danni a un disco cartilagineo nella parte bassa della schiena, tra le vertebre L5 e S1.

I frammenti di materiale del disco danneggiato stavano probabilmente premendo sui suoi nervi spinali. Si stava instaurando un danno tissutale con conseguente infiammazione che avrebbe quasi sicuramente alterato il suo meccanismo di elaborazione del dolore.

Meccanismi di dolore
Negli ultimi decenni, un numero crescente di studi ha indicato che lo stesso meccanismo che elabora il dolore può aiutare a sostenere la sensazione o peggiorarla. Alcuni ricercatori hanno esplorato interazioni inaspettate tra il sistema immunitario e quello nervoso, dimostrando, ad esempio, che anche l’infiammazione, a lungo considerata una provocatrice di dolore, potrebbe essere cruciale per risolverla. Altri hanno dimostrato come la depressione, l’ansia e altri tipi di disagio emotivo possano sia alimentare – che nutrirsi – dell’esperienza del dolore.

La natura poliedrica e biopsicosociale del dolore è ben nota e ci sono anche trattamenti che considerano più aspetti mai medici continuano a non prescrivere terapie oppure a prescrivere gli stessi farmaci da decenni. Purtroppo, l’uso improprio di oppioidi ha portato a restrizioni del loro utilizzo.
“Abbiamo molti trattamenti e approcci che possono già avere un impatto, ma dobbiamo metterli nelle mani delle persone e dobbiamo pagare per questo”, afferma Sean Mackey, medico-scienziato della Stanford University in California.
Esiste una sorta di plasticità del sistema nervoso verso gli stimoli sensitivi-dolorosi e di adattamento ad essi che possono alterarsi in seguito a shock. Dopo una scottatura solare, ad esempio, l’acqua calda che era piacevole il giorno prima potrebbe sembrare bollente. Ciò accade perché l’infiammazione causata dalla scottatura altera la sensibilità dei nervi nel sistema nervoso periferico noti come nocicettori, che riconoscono gli stimoli nocivi, un fenomeno chiamato sensibilizzazione periferica. Allo stesso modo, giorni dopo l’intervento chirurgico, ben lontano dal sito dell’incisione dove non c’è infiammazione, un leggero tocco della pelle potrebbe ferire. Questo grazie ai cambiamenti nel sistema nervoso centrale. Diversi meccanismi guidano questo processo, noto come sensibilizzazione centrale, ma in questo caso, l’attivazione dei neuroni sensoriali attivati da stimoli innocui viene ora percepita come dolore.

La comunicazione tra nocicettori e cellule immunitarie va in entrambe le direzioni. In determinati contesti, i neuroni che scatenano il dolore possono bloccare o aumentare le attività dei neutrofili e di altri tipi di cellule immunitarie. “Il sistema nervoso non deve nemmeno passare attraverso il cervello; invia solo segnali direttamente al sistema immunitario in periferia”, afferma Isaac Chiu, neuroimmunologo presso la Harvard Medical School di Boston, nel Massachusetts.
Nelle persone con malattie della pelle come l’eczema, dove c’è un’infiammazione in corso, queste interazioni reciproche tra il sistema immunitario e i nocicettori potrebbero aiutare a guidare l’infiammazione persistente e, con ciò, il dolore persistente.
Anche il microbioma di una persona, che interagisce sia con il sistema immunitario che con quello nervoso, potrebbe svolgere un ruolo in determinate condizioni di dolore. Diversi gruppi, ad esempio, stanno esplorando l’uso dei probiotici per trattare le persone con sindrome dell’intestino irritabile (che causa dolore addominale).

Un’altra idea emergente è che alcuni processi del sistema immunitario che guidano la sensibilizzazione potrebbero anche essere importanti per allontanare il dolore. L’anno scorso, gli scienziati della McGill University hanno pubblicato un’analisi dei modelli di espressione genica nelle persone con dolore lombare. Sebbene siano necessari studi clinici per verificare i risultati, i loro dati indicano che se l’infiammazione è bloccata dai farmaci, i neutrofili non fanno quello che dovrebbero fare per risolvere il dolore.

Questo va contro le aspettative, afferma Clifford Woolf, neuroscienziato anche lui alla Harvard Medical School, e il primo a dimostrare la sensibilizzazione centrale. I medici hanno a lungo prescritto farmaci antinfiammatori partendo dal presupposto che se si lascia che il dolore persista, potrebbe diventare cronico. “Questo documento suggerisce l’esatto opposto inaspettato, ovvero che l’infiammazione sta effettivamente aiutando”, afferma Woolf.

Negli ultimi decenni, gli studi di imaging cerebrale hanno rivelato cambiamenti in diverse aree del cervello in persone che hanno sperimentato dolore prolungato, incluso il sistema limbico, la parte coinvolta nelle risposte comportamentali ed emotive. Altri studi suggeriscono che alcune delle reti neurali che vengono riorganizzate dal dolore cronico potrebbero, a loro volta, influenzare il modo in cui il dolore viene percepito. Nel 2019, i ricercatori della Stanford University hanno evidenziato che quando vengono spenti alcuni neuroni in una parte del sistema limbico chiamata amigdala, il dolore può essere ancora percepito, ma si diventa meno fastidioso.
Questi risultati sollevano interrogativi sulla possibilità di sviluppare un nuovo tipo di antidolorifico che agisca sulla spiacevolezza del dolore piuttosto che sulla sensazione del dolore, spiega Grégory Scherrer, che ha guidato lo studio e ora è all’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill.

Fattori di rischio e di aggravamento
Studi di associazione hanno inoltre mostrato che l’attenzione, le aspettative, l’ansia, la depressione, il pensiero catastrofico e altro ancora possono influenzare la percezione del dolore.
“Non c’è dubbio che il contesto in cui provi dolore – le tue aspettative e la tua concentrazione su di esso – influenzerà notevolmente la tua percezione di esso, attraverso reti neurali fisiologiche reali”, afferma la neuroscienziata Irene Tracey, vicerettore dell’Università di Oxford , UK.

I ricercatori hanno iniziato a distinguere alcuni dei fattori correlati a un aumentato rischio di dolore cronico utilizzando la genomica, le indagini epidemiologiche e l’imaging cerebrale.
Gli studi sui gemelli indicano che l’ereditabilità delle comuni condizioni di dolore cronico (sindrome dell’intestino irritabile, dolore alla schiena e al collo ed emicrania) varia da circa il 25% al 50%. Ma gli studi di genomica, che coinvolgono principalmente persone che soffrono di emicrania, hanno generalmente scoperto varianti genetiche che, individualmente, hanno piccoli effetti sul rischio di una persona di sviluppare dolore cronico.

I principali fattori che influenzano il rischio di sviluppare dolore cronico sono: età; sesso; stato socioeconomico; livelli di ansia, depressione, sonno e attività fisica; e indice di massa corporea. Per ragioni che devono ancora essere chiarite, è più probabile che il dolore persistente venga riferito dalle donne. Nel caso della fibromialgia, un disturbo caratterizzato da dolore e affaticamento muscoloscheletrico diffuso e problemi di sonno, memoria e umore, le donne hanno nove volte più probabilità di avere la condizione rispetto agli uomini. Inoltre, la probabilità delle persone di sviluppare una condizione di dolore cronico aumenta con l’età, fino a circa 60 anni.

Approcci terapeutici
Gli approcci attualmente utilizzati per trattare le comuni condizioni di dolore comportano generalmente farmaci e interventi come procedure chirurgiche o blocchi nervosi: l’iniezione di un anestetico locale vicino a un nervo o a un gruppo di nervi. Esistono anche approcci orientati al comportamento e alla psicologia, come la terapia cognitivo comportamentale, che implica il tentativo di alterare i modelli di pensiero e comportamento intorno al dolore, e la terapia fisica per aumentare i livelli di attività e funzionalità.

I medici e altri stimano che i trattamenti oggi disponibili possano aiutare una persona su tre o una su quattro, tanto che i livelli di dolore che riferiscono potrebbero diminuire di circa il 30-50%.
Alcuni ricercatori ritengono che migliori sforzi per abbinare le persone con dolore ai trattamenti giusti potrebbero rendere queste opzioni più efficaci.

Circa dieci anni fa, per migliorare l’assistenza alle persone con dolore cronico, Mackey ha creato una piattaforma digitale chiamata CHOIR (Collaborative Health Outcomes Information Registry). Questo caratterizza le persone in base al loro funzionamento fisico, psicologico e sociale, in gran parte sulla base dei rapporti dei medici e delle risposte dei partecipanti ai questionari sulla salute. In definitiva, l’obiettivo di Mackey è incorporare biomarcatori del dolore basati sul cervello nel sistema CHOIR, così come altre informazioni derivate da metabolomica, proteomica, genomica, microbioma e persino da fitness tracker indossabili.

Mackey e i suoi colleghi stanno ancora cercando di mappare le associazioni tra la vasta gamma di biomarcatori che possono essere misurati e l’esperienza del dolore ma sono convinti di farcela.
La maggior parte dei ricercatori e dei medici concorda sul fatto che trattamenti più personalizzati potrebbero aiutare.

Grazie ai medici che hanno scoperto che i farmaci sviluppati per altre condizioni, come le convulsioni o la depressione, possono aiutare a curare il dolore, oggi esistono in realtà molti più trattamenti per il dolore cronico rispetto a 20 anni fa. Tra gli elenchi di Mackey ci sono più di 200 farmaci, la maggior parte dei quali non sono oppioidi ma ad esempio terapie mente-corpo, come la terapia dell’accettazione e dell’impegno e una serie di procedure come quelle che coinvolgono stimolatori del midollo spinale, dispositivi impiantati che inviano bassi livelli di elettricità nel midollo spinale.

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