Malattia renale mediata da APOL1: sul NEJM pubblicati i primi risultati positivi per il farmaco sperimentale inaxaplin
Nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale e due varianti del gene APOL1, l’inibitore orale a piccole molecole di APOL1 inaxaplin in aggiunta allo standard di cura ha consentito quasi di dimezzare la proteinuria rispetto al basale dopo 13 settimane di trattamento. Sono i primi risultati di uno studio di fase II in corso, da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
«Questi risultati mostrano una reale promessa per i pazienti affetti da malattia renale mediata da APOL1 (AMKD)» ha dichiarato Glenn Chertow, professore di medicina alla Stanford University School of Medicine e presidente del comitato direttivo del programma di sviluppo clinico del farmaco. «La malattia può progredire rapidamente verso l’insufficienza renale e la possibilità di colpire con precisione la causa alla base dell’AMKD con inaxaplin dovrebbe portare speranza ed entusiasmo alle persone che vivono con questa patologia e agli specialisti che se ne prendono cura».
La glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), nota anche come AMKD, è una patologia cronica grave e rapidamente progressiva causata da varianti nel gene APOL1 (G1 or G2) che codifica per la apolipoproteina L1. Colpisce circa 100mila persone negli Stati Uniti e in Europa che hanno due varianti del gene APOL1 e malattia renale proteinurica, una condizione genetica che determina un decorso della malattia molto più aggressivo.
Le varianti genetiche APOL1 ereditate causano malattie renali attraverso un guadagno tossico di funzione, che porta al danno dei podociti (cellule specializzate presenti nell’epitelio della capsula di Bowman che avvolge il glomerulo renale). Questa lesione arresta la filtrazione con conseguente proteinuria e malattia renale rapidamente progressiva, che può portare a dialisi, trapianto di rene o al decesso.
Uno studio globale per valutare l’impatto di inaxaplin
All’inizio del 2022, la compagnia biotech statunitense Vertex Pharmaceuticals ha avviato uno studio cardine di fase II/III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per valutare l’impatto di inaxaplin, un inibitore a piccole molecole della funzione dell’apolipoproteina L1 attivo per via orale, in aggiunta allo standard di cura sulla funzionalità renale e sulla proteinuria nelle persone con AMKD.
L’endpoint primario è la riduzione del tasso di declino della funzionalità renale misurato dalla pendenza della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) nei pazienti trattati con inaxaplin rispetto al placebo dopo un follow-up minimo di circa due anni. Lo studio è stato inoltre progettato per fornire un’analisi ad interim pre-pianificata alla settimana 48 allo scopo di valutare la pendenza dell’eGFR, supportata da una variazione percentuale rispetto al basale della proteinuria con inaxaplin in confronto al placebo.
In caso di esito positivo, l’analisi ad interim può essere utile a Vertex per ottenere l’approvazione accelerata del farmaco sperimentale negli Stati Uniti. L’arruolamento nello studio è in corso, con più di 100 siti attivi negli Usa e a livello internazionale, con l’obiettivo di coinvolgerne globalmente un totale di 250.
Con inaxaplin proteinuria quasi dimezzata
In base ai risultati parziali dello studio a 13 settimane, il trattamento con inaxaplin ha consentito una riduzione media statisticamente e clinicamente significativa del 47,6% della proteinuria rispetto al basale, l’endpoint primario. La riduzione è stata osservata precocemente ed è continuata per tutto il periodo di trattamento, con risultati coerenti indipendentemente dalla proteinuria al basale o dalla terapia standard di base.
Il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni, verificatisi in almeno il 15% dei partecipanti, sono stati cefalea, lombalgia e nausea.
«Affrontando la causa alla base della AMKD, inaxaplin ha il potenziale per essere una svolta per le persone che vivono con questa malattia devastante» ha affermato Carmen Bozic, Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs, e Chief Medical Officer di Vertex. «Non aspettiamo altro che esplorare il pieno potenziale di questa molecola nello studio in corso, per portare questa potenziale terapia ai pazienti che la stanno aspettando».
Di recente la Fda statunitense ha concesso a inaxaplin la Breakthrough Therapy Designation (BTD) per la glomerulosclerosi focale segmentale mediata da APOL1. L’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha inoltre concesso al farmaco la designazione di Priority Medicines (PRIME) e di Orphan Drug per la AMKD.
Referenze
Egbuna O et al. Inaxaplin for Proteinuric Kidney Disease in Persons with Two APOL1 Variants. N Engl J Med. 2023 Mar 16;388(11):969-979.