Alzheimer: Prothena, società di biotecnologie cliniche in fase avanzata, annuncia risultati positivi per un anticorpo che impedisce la disseminazione cerebrale della proteina tau
Un recente studio di fase 1 a dose singola ascendente (SAD) ha rilevato che PRX005 è un trattamento sicuro ed efficace per la malattia di Alzheimer (AD). È quanto riporta un comunicato stampa di Prothena, società di biotecnologie cliniche in fase avanzata – con sede a Dublino – con esperienza nella biologia del malripiegamento delle proteine e una pipeline di terapie sperimentali per malattie neurodegenerative e patologie rare dell’amiloide periferica.
PRX005 è un anticorpo tri-epitopico che si lega con elevata affinità alle ripetizioni R1, R2 e R3 all’interno della regione di legame dei microtubuli della proteina tau ed è diretta alle isoforme 3R e 4R.
Nello studio, sono stati arruolati volontari sani in tre coorti a diverso livello di dose di PRX005: bassa, media o alta dose. Lo studio ha rilevato che tutti e tre i livelli di dose erano sicuri e ben tollerati.
«Per la prima volta, abbiamo la conferma che PRX005 è sicuro e ben tollerato negli esseri umani e che attraversa la barriera emato-encefalica con una robusta penetrazione del sistema nervoso centrale (SNC)» ha detto Gene Kinney, presidente e amministratore delegato di Prothena.
«Abbiamo sviluppato PRX005 per colpire in modo univoco una regione chiave all’interno della proteina associata ai microtubuli (MTBR) di tau per ridurre l’assorbimento patogeno della stessa proteina tau nei neuroni, una peculiarità che non è stata ottenibile in modo simile con anticorpi mirati ad altre regioni della proteina tau» ha aggiunto.
«Questi dati ‘topline’ di fase 1, insieme alle crescenti prove scientifiche che suggeriscono come la propagazione della tau possa essere mediata dalla disseminazione di MTBR-tau, sottolineano le potenzialità di PRX005 nel trattamento dell’Alzheimer» ha precisato Kinney.
Prothena lavora a stretto contatto con Bristol Myers Squibb, unendo le competenze per far progredire lo sviluppo di PRX005 il più rapidamente possibile. Sono attesi i risultati della fase 1 a dose multipla ascendente (MAD) in pazienti con AD entro la fine dell’anno.
Intercettata la trasmissione dei “semi” patogeni da cellula a cellula
La tau è una proteina associata ai microtubuli, che si aggrega ed è iperfosforilata nel cervello di individui con AD per formare grovigli neurofibrillari patologici. I grovigli tau, insieme alle placche di beta-amiloide, rappresentano le caratteristiche anatomopatologiche dell’AD.
La presenza della patologia tau è fortemente correlata con la neurodegenerazione e il deterioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer e il suo modello di progressione in tutto il cervello suggerisce che la patologia tau si diffonda attraverso percorsi anatomicamente connessi tramite la trasmissione da cellula a cellula, un’ipotesi supportata da molteplici studi preclinici.
Si pensa che questa propagazione sia mediata dai “semi” MTBR-tau. PRX005 ha dimostrato una capacità superiore di legare, intercettare e bloccare l’internalizzazione cellulare della tau patogena e mitigare la neurotossicità a valle rispetto ad altri anticorpi anti-tau in vari studi preclinici.
Inoltre, è stato recentemente riportato che la presenza di frammenti di MTBR nel liquido cerebrospinale è correlata con gli stadi di demenza e i grovigli di tau nell’AD in misura maggiore rispetto ai frammenti di altre regioni tau.
Lo studio, in dettaglio
In questo primo studio SAD sull’uomo, controllato con placebo, i 19 volontari sani sono stati arruolati nelle tre coorti citate di dose PRX005 (bassa, media o alta dose) e randomizzati con un rapporto farmaco/placebo di 3: 1. I partecipanti allo studio hanno ricevuto una singola dose di PRX0005 o placebo per via endovenosa (IV) e sono stati seguiti per un massimo di due mesi.
I risultati dello studio hanno rilevato che tutte e tre le coorti con differenti dosi di PRX005 sono state generalmente sicure e ben tollerate, soddisfacendo l’obiettivo primario dello studio SAD di fase 1. Nessuno degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è risultato grave.
Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti in altri parametri di sicurezza. PRX005 ha anche raggiunto endpoint secondari chiave di farmacocinetica (PK) e immunogenicità. Le concentrazioni plasmatiche di PRX005 sono aumentate in modo proporzionale alla dose.
Inoltre, l’esposizione a PRX005 nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata misurata nella coorte ad alte dosi e, sulla base della robusta esposizione di PRX005 nel CSF (rapporto CSF:plasma al giorno 29 = 0,2%), è previsto un sostanziale coinvolgimento del target nel SNC.
PRX005 ha evidenziato un profilo di immunogenicità positivo, senza anticorpi anti-farmaco persistenti indotti da PRX005 (ADA). La società Prothena prevede di presentare i risultati dello studio SAD di fase 1 in una prossima conferenza medica.