Retinite pigmentosa legata all’X: da nuovi studi arrivano risultati promettenti per la terapia genica sperimentale di Janssen
Nei pazienti con retinite pigmentosa legata all’X associata al gene RPGR, la terapia genica sperimentale botaretigene sparoparvovec ha mostrato incoraggianti miglioramenti nella sensibilità retinica, nella funzione visiva e nella visione funzionale, secondo i primi risultati di uno studio proof-of-concept di fase I comunicati da Janssen al congresso della American Academy of Ophthalmology 2022.
Sono anche stati mostrati i dati di uno studio di fase I sulla terapia genica sperimentale JNJ-1887 nei pazienti con atrofia geografica (GA), una forma grave e avanzata di degenerazione maculare legata all’età (AMD).
Botaretigene sparoparvovec in uno studio di fase I/II
Si tratta di un trial multicentrico, in aperto, di dose escalation, che ha arruolato pazienti a partire dall’età di 5 anni con retinite pigmentosa legata all’X (XLRP) causata da mutazioni del gene regolatore RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator) in più siti negli Stati Uniti e nel Regno Unito. L’endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità, mentre i secondari hanno preso in esame la sensibilità retinica, la funzione visiva e la visione funzionale.
Botaretigene sparoparvovec è stato applicato tramite somministrazione sottoretinica in un solo occhio. I pazienti adulti hanno ricevuto tre dosi diverse, mentre la coorte pediatrica (n=3) è stata trattata solo con una dose intermedia.
Lo studio clinico era composto da tre parti: aumento della dose, conferma della dose pediatrica e fase di espansione. Nella fase di aumento della dose i pazienti adulti sono stati trattati con tre dosi crescenti di botaretigene sparoparvovec, ossia una dose bassa (2×1011 vg (genomi vettoriali)/ml), una intermedia (4×1011 vg/ml) e una alta (8×1011 vg/ml). Nella fase di espansione, 42 pazienti maschi adulti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento immediato con una dose bassa o intermedia o a un braccio di controllo simultaneo non trattato, con trattamento differito. Dopo 6 mesi il braccio di controllo non trattato è stato randomizzato a ricevere una dose bassa o intermedia.
I partecipanti hanno eseguito una valutazione della vista funzionale utilizzando un labirinto di mobilità visiva per valutare la loro capacità di navigare attraverso ostacoli simulati della vita reale attraverso un’ampia gamma di luce controllata.
Alla settimana 26 è stato osservato un miglioramento del tempo di percorrenza negli gli occhi trattati nelle coorti a dose bassa e intermedia rispetto agli occhi non trattati nel braccio di controllo simultaneo a bassi livelli di illuminazione (valore p nominale dell’analisi completa <0,05 a lux 1 e lux 16). Un’ulteriore analisi di sensibilità è stata condotta sui partecipanti applicando i criteri di idoneità allo studio di fase III LUMEOS attualmente in corso (valore p nominale < 0,01 a lux 1, lux 4 e lux 16 nell’analisi di sensibilità applicando i criteri di fase III).
Il profilo di sicurezza di botaretigene sparoparvovec era coerente con quanto emerso in precedenza, con eventi avversi previsti e gestibili, in gran parte correlati alla procedura di somministrazione chirurgica, transitori e risolvibili senza intervento. Non si sono verificati eventi dose-limitanti. Nel complesso sono stati osservati tre eventi avversi gravi nella fase di dose escalation, un distacco di retina, una panuveite nella coorte a basso dosaggio e un aumento della pressione intraoculare risolto con il trattamento.
Botaretigene sparoparvovec ha ottenuto le designazioni Fast Track e Orphan Drug dalla Fda e PRIority MEdicines (PRIME), Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) e Orphan dall’Ema.
Valutazione di JNJ-1887 nell’atrofia geografica
Al congresso sono stati anche presentati i dati aggiornati di uno studio di fase I, in aperto, multicentrico, di aumento della dose, sicurezza e tollerabilità di una singola iniezione intravitreale della terapia genica sperimentale JNJ-1887 in pazienti con più di 50 anni di età affetti da atrofia geografica (GA) secondaria alla degenerazione maculare correlata all’età (AMD) avanzata non essudativa (secca).
L’atrofia geografica è una condizione irreversibile che colpisce più di cinque milioni di persone in tutto il mondo e ha un impatto devastante sulla qualità della vita correlata alla salute dei pazienti e coinvolge la capacità di leggere, guidare e svolgere altre attività quotidiane.
JNJ-1887, che ha ottenuto la designazione Fast Track dalla Fda e la designazione Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) dall’Ema, è progettato per aumentare l’espressione di una forma solubile di CD59, una glicoproteina chiamata anche protectina, il cui deficit è associato a polineuropatia sensitivo-motoria periferica a esordio precoce recidivante immuno-mediata, assonale o demielinizzante, e a eventi cerebrovascolari isolati o ricorrenti.
Lo studio ha arruolato 17 pazienti trattati in sequenza con una dose bassa, una intermedia e una alta senza profilassi steroidea. Tutte e tre le dosi di JNJ-1887 hanno raggiunto l’endpoint primario di sicurezza nel periodo di follow-up di due anni. Le misure di efficacia di supporto, inclusa la valutazione dei tassi di crescita delle lesioni, hanno mostrato un calo continuo della crescita delle stesse, con incrementi di sei mesi.