Nei pazienti affetti da tumori desmoidi in progressione, nirogacestat ha ridotto del 71% il rischio di progressione o morte rispetto al placebo e attenuato la sintomatologia
Nei pazienti affetti da tumori desmoidi in progressione, il trattamento con l’inibitore orale selettivo della gamma-secretasi, nirogacestat, ha ridotto del 71% il rischio di progressione o morte rispetto al placebo e attenuato la sintomatologia. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 DeFi presentati al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), tenutosi di recente a Parigi.
Dopo un follow-up mediano di 19,2 mesi, nei pazienti trattati con nirogacestat (70) e di 10,9 mesi nei pazienti trattati con placebo (72), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata non valutabile (IC al 95% NE-NE) nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 15,1 mesi (IC al 95% 8,4-NE) nel braccio di controllo (HR 0,29; IC al 95% 0,15-0,55; P < 0,001).
«Nirogacestat ha dimostrato miglioramenti rapidi, sostenuti e statisticamente significativi per tutti gli endpoint primari e secondari di efficacia», ha dichiarato l’autore principale dello studio, Bernd Kasper, dell’Universitätsmedizin di Mannheim, in Germania, presentando i risultati al congresso.
I tumori desmoidi e nirogacestat
I tumori desmoidi sono rare neoplasie dei tessuti molli, a crescita locale, aggressive e invasive. Questi tumori sono difficili da trattare in quanto, oltre a presentarsi in modo eterogeneo, hanno anche un decorso imprevedibile e ad oggi non esistono terapie approvate.
Inoltre, sono caratterizzati da un’espressione elevata del recettore Notch, il cui pathway è coinvolto nella regolazione di molti processi fisiologici, ma si ritiene abbia un ruolo anche nell’attivazione di alcuni processi patologici, tra cui lo sviluppo tumorale.
L’attività di inibizione della gamma-secretasi ha l’effetto di bloccare il pathway di Notch e per questa ragione nirogacestat ha un potenziale ruolo antitumorale.
Nirogacestat è stato testato inizialmente nell’ambito di uno studio clinico molto precoce, in una piccola popolazione di pazienti, dimostrando un profilo di tollerabilità molto buono e un’attività veramente peculiare in questi tumori rari. Questi dati preliminari sono stati poi confermati in uno studio di fase 2 successivo, che ha coinvolto sempre un numero limitato di pazienti.
Proprio con l’obiettivo di confermare i dati preliminari su una popolazione più ampia di pazienti in uno studio di fase 3 è stato condotto lo studio DeFi in pazienti con tumore desmoidi in fase di progressione di malattia.
Il trial DeFi
DeFi (NCT03785964) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare l’attività e la sicurezza di nirogacestat in pazienti con tumori desmoidi istologicamente confermati e in progressione secondo i criteri RECIST v.1.1. Inoltre, i pazienti non dovevano aver effettuato trattamenti precedenti, non dovevano essere idonei alla chirurgia e dovevano avere una malattia ricorrente o refrattaria dopo una linea di terapia.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con nirogacestat 150 mg due volte al giorno o un placebo, in cicli di 28 giorni fino alla progressione radiologica della malattia. I pazienti del braccio placebo che mostravano una progressione di malattia potevano passare al trattamento con nirogacestat in aperto.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la qualità della vita (QoL) e gli esiti riferiti dal paziente (PRO) per il dolore, il carico dei sintomi e le funzioni fisiche e di ruolo.
L’analisi primaria aveva come data di cut-off il 7 aprile 2022.
Tassi di risposta quintuplicati
L’ORR valutato in modo centralizzato da un comitato di revisori indipendenti in cieco è risultato superiore di oltre cinque volte nei pazienti trattati con nirogacestat rispetto a quelli trattati con placebo: 41% contro 8% (P < 0,001).
In particolare, nel braccio nirogacestat la migliore risposta complessiva è consistita in cinque risposte complete (7%), 24 risposte parziali (34%) e 35 (50%) stabilizzazioni della malattia. Inoltre, un paziente è andato incontro a progressione, mentre quattro pazienti non sono risultati valutabili. Nel braccio placebo, la migliore risposta complessiva è consistita in sei risposte parziali (8%) e 55 casi di stabilizzazione di malattia (76%), ma non sono state osservate risposte complete. Inoltre, fra i pazienti del braccio placebo, 10 sono andati incontro a una progressione della malattia (14%), mentre un paziente è risultato non valutabile.
Tempi di risposta dimezzati e PROs migliori con nirogacestat
Il tempo mediano di risposta è risultato dimezzato con nirogacestat rispetto al placebo: 5,6 mesi (range: 2,6-19,4) contro 11,1 mesi (range: 2,8-16,4). La durata stimata della risposta obiettiva secondo Kaplan-Meier non è risultata stimabile in entrambi i bracci.
Il trattamento con nirogacestat ha determinato miglioramenti clinicamente significativi anche degli outcome riferiti dai pazienti, i PROs. Infatti, ha ridotto in modo significativo rispetto al placebo l’intensità del dolore misurata al ciclo 10, con una variazione della media dei minimi quadrati nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale rispetto al basale di -1,5 contro -0,04, rispettivamente (differenza -1,5; P < 0,001).
Inoltre, il farmaco sperimentale ha ridotto in modo significativo la severità dei sintomi specifici del tumore e migliorato significativamente i risultati delle funzioni fisiche e di ruolo oltre a quelli della QoL.
Sicurezza accettabile
Per quanto riguarda la sicurezza, Kasper ha osservato che il 95% degli eventi avversi emergenti durante il trattamento sono stati di grado 1 o 2 e si sono presentati nella maggioranza dei casi durante il primo ciclo di terapia. Gli eventi di grado 3 o superiore più frequenti sono stati rispettivamente diarrea (16% con nirogacestat contro 1% con il placebo), rash maculopapulare (6% contro 0%), stomatite (4% contro 0%), affaticamento (3% contro 0%), ipofosfatemia (3% contro 0%) e nausea (1% contro 0%).
Non sono stati osservati eventi avversi fatali nel braccio nirogacestat ed è stato registrato un solo decesso per sepsi nel braccio del placebo.
La durata mediana dell’esposizione a nirogacestat e a placebo è stata rispettivamente di 20,6 mesi (range: 0,3-33,6) e 11,4 mesi (range: 0,2-32,5) con un’intensità mediana della dose di 288,3 mg/giorno (range: 169-300) e 300,0 mg/giorno (range: 239-300), con nirogacestat e placebo rispettivamente.
Nel braccio nirogacestat il 42% dei pazienti ha richiesto una riduzione del dosaggio, ma pochi (20%) hanno dovuto interrompere il trattamento. Nel braccio placebo, invece, nessun pazienti ha necessitato di una riduzione del dosaggio e uno solo ha dovuto interrompere il trattamento.
Conclusioni più che incoraggianti
«Il trial DeFi rappresenta il più ampio e rigoroso studio randomizzato e controllato condotto finora nei tumori desmoidi oltre a essere anche il primo studio di fase 3, randomizzato e controllato, a dimostrare un beneficio clinico con un inibitore della gamma-secretasi in qualsiasi indicazione», ha sottolineato Kasper.
«Pertanto, nirogacestat ha il potenziale per diventare lo standard di cura per i pazienti con tumori desmoidi che richiedono una terapia sistemica». ha concluso l’autore.
Bibliografia
Kasper B, et al. DeFi: a phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumors (DT). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7)S808-S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089. Link