Bpco: conferme di efficacia per il trattamento di doppia broncodilatazione umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI) somministrato mediante device unico
La terapia di combinazione LAMA/LABA, in luogo del trattamento con singolo broncodilatatore, è raccomandata dalle linee guida GOLD come terapia di mantenimento per i pazienti con BPCO che sperimentano dispnea o sono a maggior rischio di riacutizzazione di malattia (1).
A suffragare questa indicazione vi sono dati che mostrano come molti pazienti in trattamento con singolo broncodilatatore rimangano altamente sintomatici (2) anche in presenza di malattia lieve-moderata, non solo severa. A ciò si aggiungono i risultati dello studio TIOSPIR, che ha considerato l’impatto della dispnea sugli outcome di Bpco, rilevando come i sintomi di Bpco contribuiscano all’impatto di malattia e si associno ad outcome peggiori (minor tempo alla prima riacutizzazione di malattia, all’ospedalizzazione e all’evento letale) (3).
Il razionale di questa opzione della terapia inalatoria basata sulla doppia broncodilatazione è quello di potenziare la possibilità di broncodilatare e di favorire la desufflazione polmonare in ordine al fatto di promuovere una migliore meccanica respiratoria e, quindi, una riduzione dei sintomi – in modo particolare rappresentati dalla dispnea.
Due comunicazioni presentate nel corso del Congresso ERS si sono focalizzate, quest’anno, sul vantaggio nella real life del trattamento di doppia broncodilatazione umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI) una combinazione LAMA/LABA somministrata mediante device unico in pazienti con BPCO sintomatica, rispetto ad altre due combinazioni LAMA/LABA di confronto, relativamente all’incidenza di riacutizzazioni acute di malattia e all’impiego dei farmaci di soccorso al bisogno (4-5).
Ecco di seguito, una breve disamina dei due studi presentati al Congresso.
Primo studio: efficacia umeclidinio/vilanterolo sulle esacerbazioni acute di malattia non inferiore a quella della combinazione indacaterolo/glicopirronio nella real life (4)
I presupposti dello studio
Le esacerbazioni acute di BPCO (AECOPD) sono notoriamente associate a morbilità e mortalità significative, insieme ad un aumento dell’impatto economico sulla gestione sanitaria dei pazienti affetti da BPCO (6-7).
Nei pazienti in terapia di mantenimento con le monoterapie a base di un LAMA o di un LABA, ma che sperimentano ancora eventi di esacerbazione, le linee guida GOLD raccomandano di passare a trattamento di doppia broncodilatazione LAMA/LABA; invece, in quelli che vanno incontro ad ulteriori eventi di esacerbazione di malattia nonostante il trattamento con terapia duplice e con una conta di eosinofili ≥100 cellule/µL, le linee guida GOLD raccomandano un’ulteriore intensificazione della terapia inalatoria con l’aggiunta di un ICS alla terapia LAMA/LABA (terapia triplice LAMA/LABA/ICS.
Fino ad ora, erano disponibili in letteratura evidenze real world limitate sul confronto tra le diverse terapie di doppia broncodilatazione LAMA/LABA disponibili in termini di riduzione degli eventi di AECOPD.
Lo studio DETECT, a questo proposito, aveva documentato l’esistenza di benefici simili, in termini di frequenza e proporzione di pazienti andati incontro ad esacerbazioni di BPCO, tra alcune terapie duplici LAMA/LABA – umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI), indacaterolo/glicoporronio (IND/GLY) e bromuro di aclidinio/formoterolo fumarato (AB/FF) (8).
Il lavoro presentato al Congresso ha cercato di approfondire il raffronto tra due terapie duplici disponibili (UMEC/VI e IND/GLY), focalizzandosi su una popolazione di pazienti residente nel Regno Unito (4).
Disegno dello studio
Lo studio, real life, osservazionale, retrospettivo e di coorte, ha estrapolato i dati relativi a pazienti con BPCO residenti in database aventi come setting l’assistenza sanitaria primaria e secondaria del Regno Unito (dati considerati dal 2014 a 2020).
Sono stati inclusi pazienti di almeno 35 anni di età e con almeno un codice diagnostico indicativo di BPCO, ai quali era stata effettuata almeno una prima prescrizione di una terapia LAMA/LABA (UMEC/VI o IND/GLY) nel corso del periodo di indicizzazione (da gennaio 2015 a settembre 2019).
L’obiettivo è stato quello di mettere a confronto gli eventi di AECOPD di grado moderato-severo in pazienti con BPCO che avevano iniziato una terapia duplice LAMA/LABA con UMEC/VI o IND/GLY nel corso del periodo di indicizzazione.
E’ stato valutato il soddisfacimento della condizione di non inferiorità del trattamento UMEC/VI (margine del 10%, in termini di rate ratio) rispetto a quello della terapia IND/GLY sulla riduzione degli eventi di AECOPD a 6, 12, 18 e 24 mesi dalla prima prescrizione della terapia di doppia broncodilatazione scelta dai medici.
Tutte le stime e i bias derivanti dalla natura osservazionale dello studio (assenza di randomizzazione) sono stati corretti opportunamente ricorrendo al propensity score e alla probabilità inversa di ponderazione del trattamento (IPWT), al fine per bilanciare i gruppi in base alla presenza di fattori confondenti.
Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti
In totale, sono stati inclusi nello studio i dati relativi a 12.031 pazienti (UMEC/VI: 8.753 [72.8%]; IND/GLY: 3,278 [27.2%]).
Una proporzione maggiore di pazienti trattati con IND/GLY aveva sperimentato un evento di AECOPD di grado moderato-severo nel corso dei 12 mesi precedenti alla data indice (prima prescrizione di LAMA/LABA: 34,2% vs 30,6%).
Dopo aggiustamento dei dati per la presenza di bias, i due gruppi in studio hanno mostrato una sufficiente omogeneità per tutti i timepoint considerati.
Risultati principali
Considerando i tassi di incidenza di AECOPD di grado moderato-severo a 6, 12, 18 e 24 mesi dalla data indice (prima prescrizione terapia duplice LAMA/LABA), è emerso che questi sono risultati più bassi nella coorte UMEC/VI rispetto alla coorte IND/GLY (analisi ponderate e non ponderate per la presenza di fattori confondenti), eccezion fatta per l’analisi ponderata a 24 mesi, nella quale è emersa l’equivalenza dei tassi di AECOPD tra i due gruppi in studio.
I rate ratio ponderati ottenuti con UMEC/VI vs. IND/GLY, inoltre, sono risultati al di sotto del margine pre-specificato di non inferiorità per tutti i time point considerati (condizione di non inferiorità soddisfatta) e uguali a 1 a 24 mesi.
Riassumendo
In conclusione, lo studio ha dimostrato la non inferiorità a 6, 12 e 18 mesi del tasso di AECOPD di grado moderato-severo in un campione rappresentativo di pazienti con BPCO britannici incontrati nella pratica clinica reale, ai quali era stata effettuata una prima prescrizione di terapia duplice a base di UMEC/VI vs. IND/GLY.
Tali risultati, pertanto, sono in linea con studio osservazionale DETECT (sopra menzionato), che aveva documentato l’assenza di differenze significative della frequenza di AECOPD in toto tra pazienti in trattamento con IND/GLY e quelli in terapia con UMEC/VI.
Secondo studio: effetto del trattamento con umeclinidio/vilanterolo sull’impiego dei farmaci di soccorso rispetto alla combinazione tiotropio bromuro/olodaterolo nella real life
I presupposti dello studio
Come è noto, l’impiego dei farmaci di soccorso è risultato associato ad altri outcome clinicamente importanti nei trial clinici sui trattamenti per la BPCO, quali quelli di valutazione funzionale (FEV1 “a valle”), quelli centrati sul pazienti – valutazione dello stato di salute mediante punteggio SGRQ, valutazione della dispnea mediante l’indice TDI – nonché il tasso annualizzato di esacerbazioni di malattia (9).
Uno studio randomizzato con disegno crossover aveva già dimostrato un incremento della FEV1 “a valle” e una riduzione significativa dell’impiego di farmaci di soccorso nei pazienti trattati con UMEC/VI rispetto a quelli trattati con TIO/OLO (10).
L’obiettivo di questa analisi è stato quello di mettere a confronto l’effetto nella real life del trattamento iniziale con due terapie inalatorie LAMA/LABA di impiego comune – (UMEC/VI) e tiotropio bromuro/olodaterolo (TIO/OLO) mediante device singolo – sull’impiego dei farmaci di soccorso.
Disegno dello studio
Anche questo studio, real life, osservazionale, retrospettivo e di coorte, ha estrapolato i dati relativi a pazienti con BPCO residenti in database aventi come setting l’assistenza sanitaria primaria e secondaria del Regno Unito (dati considerati dal 2014 a 2020).
Sono stati inclusi pazienti di almeno 35 anni di età e con almeno un codice diagnostico indicativo di BPCO, ai quali era stata effettuata almeno una prima prescrizione di una terapia LAMA/LABA (UMEC/VI o TIO/OLO) nel corso del periodo di indicizzazione (da gennaio 2015 a settembre 2019).
L’obiettivo è stato quello di mettere a confronto l’utilizzo dei farmaci di soccorso in pazienti con BPCO che avevano iniziato una terapia duplice LAMA/LABA con UMEC/VI o TIO/OLO nel corso del periodo di indicizzazione.
Lo studio era statisticamente dimensionato per dimostrare la superiorità sul numero medio di prescrizioni di farmaci di soccorso, in base all’ipotesi che i pazienti trattati con UMEC/VI dovessero sperimentare una riduzione d’impiego di farmaci di soccorso (in media) rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con TIO/OLO. Se la condizione di superiorità non era dimostrata, il protocollo dello studio prevedeva la valutazione del raggiungimento della non inferiorità.
Nello specifico, i ricercatori hanno valutato la superiorità (o la non inferiorità) di UMEC/VI vs. TIO/OLO sul numero medio di prescrizioni di farmaci di soccorso nei 12 mesi precedenti la prima prescrizione di una delle due terapie LAMA/LABA (analisi intent-to-treat: ITT).
Anche in questo caso, tutte le stime e i bias derivanti dalla natura osservazionale dello studio (assenza di randomizzazione) sono stati corretti opportunamente ricorrendo al propensity score e alla probabilità inversa di ponderazione del trattamento (IPWT), al fine per bilanciare i gruppi in base alla presenza di fattori confondenti.
Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti
In totale, sono stati inclusi nello studio i dati relativi a 8.603 pazienti (6.536 pazienti trattati con UMEC/VI e [76%] e 2.067 [24%] pazienti trattati con TIO/OLO nel periodo di indicizzazione.
Alcune caratteristiche (età dei pazienti al primo trattamento “indice” con una terapia LAMA/LABA, BMI, percentuale predetta di FEV1, grado GOLD di malattia 2019, episodi di AECOPD di grado moderato severo occorsi nei 12 mesi precedenti la prima prescrizione di una terapia LAMA/LABA erano pressochè sovrapponibili nei due gruppi di trattamento.
Risultati principali
Dai risultati è emerso che i pazienti indicizzati a terapia con UMEC/VI andavano incontro ad un numero significativamente inferiore di farmaci di soccorso rispetto a quelli indicizzati a terapia con TIO/OLO nei 12 mesi seguenti l’inizio del trattamento, con risultati simili sia nell’analisi non ponderata che in quella ponderata per la presenza di fattori confondenti.
Considerando, invece, le differenze di trattamento per l’outcome di prescrizione di farmaci di soccorso espresse con il coefficiente ATE (effetto medio del trattamento), è stato ribadito, in entrambi le analisi (ponderata e non ponderata) il vantaggio dell’impiego della terapia UMEC/VI in termini di riduzione della prescrizione di farmaci di soccorso (condizione di superiorità soddisfatta).
Riassumendo
In conclusione, tra i pazienti con BPCP sottoposti a prima prescrizione con LAMA/LABA, quelli trattati con UMEC/VI si sono caratterizzati per un numero di prescrizioni di farmaci di soccorso inferiore a quanto osservato nei pazienti trattati con TIO/OLO a 12 mesi dall’inizio della terapia con LAMA/LABA.
Il risultato ottenuto è in linea con i risultati di un precedente studio randomizzato avente un disegno cross-over.
L’impiego ridotto di farmaci di soccorso osservato nei pazienti trattati con UMEC/VI potrebbe suggerire l’esistenza di miglioramenti della sintomatologia con questa terapia duplice rispetto al quanto osservato con la terapia TIO/OLO.
Bibliografia
1) www.goldcopd.org
2) Dransfield MT et al. Disease severity and symptoms among patients receiving monotherapy
for COPD. Prim Care Respir J. 2011 Mar;20(1):46-53. doi: 10.4104/pcrj.2010.00059.
PMID: 20886200; PMCID: PMC6602160.
3) Calverley PM et al. Determinants of exacerbation risk in patients with COPD in the
TIOSPIR study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Nov 29;12:3391-3405. doi: 10.2147/
COPD.S145814. PMID: 29238184; PMCID: PMC5713692.
4) Requena G et al. Comparative effectiveness of umeclidinium/vilanterol versus
indacaterol/glycopyrronium on acute exacerbations in patients with chronic
obstructive pulmonary disease in England. Poster session. ERS 2022
5) Requena G et al. Rescue medication use in patients with chronic obstructive pulmonary disease
receiving umeclidinium/vilanterol versus tiotropium bromide/olodaterol in England. Poster session. ERS 2022
6) Shah CH, et al. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2022;22:683–90;
7) GOLD Report 2022. Available from: https://goldcopd.org/gold-reports/. [last accessed June 22, 2022];
8) Plate T, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2020;15:1335–47
9) Punekar YS, et al. Respir Res. 2017;18:86;
10) Feldman GJ, et al. Adv Ther. 2017;34:2518–33.