Un’analisi del sistema di segnalazione della Fda per eventi avversi ha rivelato tre dozzine di casi di malattia acuta della cistifellea in pazienti che assumevano GLP-1 agonisti
Un’analisi del sistema di segnalazione della Fda per gli eventi avversi ha rivelato tre dozzine di casi di malattia acuta della cistifellea in pazienti che assumevano GLP-1 agonisti per il trattamento del diabete o per la perdita di peso, inclusi tre decessi. I dati sono stati pubblicati di recente sulla rivista JAMA Internal Medicine.
Dal 2005 al 2016 sono stati identificati casi post-marketing di colecistite acuta in 21 pazienti che assumevano exenatide, in sette che assumevano dulaglutide, in sette che assumevano semaglutide e in un paziente che assumeva lixisenatide, hanno riferito il primo autore Daniel Woronow e colleghi della Fda a Silver Spring, nel Maryland.
Trenta casi sono stati trattati con colecistectomia e due sono stati risolti con il trattamento a base di acido ursodesossicolico e la sospensione della terapia con GLP-1 agonisti. Dei tre pazienti deceduti, due avevano pancreatite e uno è deceduto per necrosi epatica fatale. Nel 42% dei casi i soggetti coinvolti hanno manifestato l’insorgenza della malattia entro 90 giorni dall’inizio del trattamento.
I casi identificati integrano i risultati di una recente metanalisi di 76 studi randomizzati che hanno rilevato un’associazione tra colecistite e agonisti del recettore GLP-1, hanno affermato gli autori, spiegando che i potenziali meccanismi alla base di questi eventi avversi includono la perdita di peso, la soppressione della secrezione di colecistochinina e il ridotto svuotamento della cistifellea.
«Negli Stati Uniti le informazioni relative alla prescrizione di questi agenti sono state riviste di recente affinché includessero avvertenze e precauzioni su questo rischio» hanno osservato, sulla base della plausibilità meccanicistica e degli squilibri piccoli, ma coerenti, degli eventi acuti a carico della cistifellea nei trial controllati con il placebo sui GLP-1 agonisti, oltre che all’attuale serie di casi dell’Fda Adverse Event Reporting System (FAERS).
Analisi del FAERS per identificare tutti i casi di colecistite acuta
Il gruppo di Woronow ha spiegato che al momento dell’approvazione iniziale per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2, solo alcuni dei vari agonisti del recettore del GLP-1 contenevano avvertenze sul rischio di malattie acute della cistifellea. Per valutare il rischio nelle restanti molecole della classe, l’agenzia ha condotto un’analisi del FAERS per identificare eventuali casi di colecistite acuta legata agli agonisti del recettore del GLP-1 a partire dal momento della prima approvazione nel 2005 e fino al 2016.
In totale, sono stati identificati 36 casi di colecistite acuta sulla base di referti patologici, diagnosi da parte di un operatore sanitario o segni e sintomi compatibili trattati con colecistectomia. Sono stati esclusi dall’analisi i pazienti con colelitiasi o colecistite prima dell’uso di un agonista del recettore del GLP-1 o i casi in cui si sospettava una causa alternativa di colecistite.
Nove pazienti hanno avuto una perdita di peso prima della diagnosi (in media 7,6 kg nei casi in cui è stata registrata la perdita di peso). Due pazienti stavano anche assumendo fenofibrato, che presenta un’avvertenza legata al rischio di colelitiasi.
L’età mediana dei pazienti era di 55 anni e per il 53,1% erano donne. In 33 erano in trattamento con GLP-1 agonisti per la gestione del diabete di tipo 1 o 2, mentre i restanti per la perdita di peso. Nel complesso 21 pazienti erano in sovrappeso o obesi, 19 avevano iperlipidemia, 6 avevano una steatosi epatica non alcolica e 1 paziente aveva fibrosi periportale.
Quattordici casi riguardavano pazienti che avevano ricevuto la dose iniziale raccomandata di agonista del recettore GLP-1, altri 14 erano in terapia con la dose massima raccomandata, 4 stavano ricevendo una dose intermedia, mentre nei soggetti restanti il dosaggio non era noto.
Il tempo di insorgenza della malattia è stato più breve nei pazienti sottoposti alla dose iniziale rispetto a quelli che assumevano la dose massima raccomandata (in media rispettivamente 49 giorni vs 16 mesi).
Tra i limiti dell’analisi, gli autori hanno riconosciuto una potenziale sottostima dei casi nel database FAERS e le differenze nei tempi di commercializzazione delle varie molecole e delle quote di mercato.
Bibliografia
Woronow D et al. Acute Cholecystitis Associated With the Use of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Reported to the US Food and Drug Administration. JAMA Intern Med. 2022 Aug 29.
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