Virus respiratorio sinciziale: la prevenzione fa passi avanti


La ricerca per la prevenzione del virus respiratorio sinciziale è in fase molto avanzata e presto potrebbero essere disponibili vaccini o anticorpi monoclonali

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La ricerca per la prevenzione del virus respiratorio sinciziale è in fase molto avanzata e presto potrebbero essere disponibili vaccini o anticorpi monoclonali per proteggere dall’infezione. Sono però necessarie misure urgenti per garantire l’accesso a livello globale e superare le sfide legate alla misurazione della protezione, al monitoraggio della resistenza virale e all’accessibilità nei paesi più svantaggiati. Sono le conclusioni di una review pubblicata su The Lancet Infectious Diseases.

Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è la seconda causa di mortalità infantile dopo il periodo neonatale, con oltre il 99% dei decessi infantili che si verificano nei paesi a basso e medio reddito. In queste aree, dove la povertà costituisce un fattore di rischio sostanziale, oltre il 50% della mortalità pediatrica per RSV si verifica fuori dall’ospedale. Nei paesi ad alto reddito i bambini a maggior rischio di malattia da RSV sono quelli molto piccoli nati prematuramente e quelli con cardiopatia congenita o malattie polmonari croniche, sindrome di Down e disturbi neuromuscolari. La vaccinazione materna non è sufficiente per proteggere i bambini nati molto prematuri, poiché il trasferimento transplacentare di anticorpi raggiunge livelli adeguati solo verso la fine del terzo trimestre.

L’RSV è anche una delle principali cause di morbilità e mortalità negli anziani con più di 60 anni e si stima che il carico del virus sia simile a quello dell’influenza stagionale negli adulti di età superiore ai 65 anni.

Numerosi vaccini in sviluppo clinico
Analisi economiche preliminari hanno evidenziato il potenziale valore di un vaccino per gli anziani, specialmente nei paesi ad alto reddito. I principali fattori economici del rapporto costo-efficacia includono l’incidenza dell’infezione, il rischio di decesso, il livello e la durata della protezione.

L’immunità naturale all’RSV è incompleta e la reinfezione si verifica per tutta la vita. Una preoccupazione nello sviluppo di vaccini contro il virus è il potenziale aumento della malattia respiratoria, dato che nei neonati naïve all’RSV si verifica una malattia più grave in seguito a un’infezione naturale dopo la vaccinazione.

Sono in fase di sviluppo clinico 33 candidati alla prevenzione del virus respiratorio sinciziale con sei diversi approcci: vaccini ricombinanti vettoriali, subunità, basati su particelle, vivi attenuati, chimerici e vaccini dell’acido nucleico, oltre agli anticorpi monoclonali. Nove candidati sono in studi clinici di fase III.

La comprensione degli epitopi (determinanti antigenici) virali presi di mira da anticorpi altamente neutralizzanti ha portato al passaggio dal vaccino empirico a quello razionale e alla progettazione di anticorpi monoclonali. È probabile che un biologico a emivita estesa per tutti i bambini possa essere approvato da qui (agosto 2022) a un anno per i paesi ad alto reddito.

Sono in fase di sviluppo vaccini vivi attenuati per i bambini più grandi (di età >6 mesi). I vaccini a subunità sono in fase avanzata di sperimentazione per le donne in gravidanza per proteggere i bambini, mentre per gli anziani sono in fase di sviluppo gli approcci con vettori, subunità e acido nucleico.

Vaccini con 6 diversi approcci e anticorpi monoclonali
Vaccini vivi-attenuati (LAV): sono progettati per generare una potente risposta immunitaria, di tipo anticorpale a livello della mucosa locale e di tipo cellulare, imitando l’infezione naturale tramite virus attenuati che hanno una virulenza ridotta. Nel complesso forniscono un importante strumento senza l’utilizzo di aghi grazie all’immunizzazione intranasale attiva dei bambini più grandi che non sono sufficientemente protetti da un anticorpo monoclonale o da un vaccino materno.
Quattro candidati sono passati alle sperimentazioni di fase II.

Vaccini chimerici: i candidati con virus vivo esprimono proteine ​​RSV in virus attenuati con profili di sicurezza favorevoli. Ci sono due vaccini chimerici candidati per l’RSV negli studi di fase I.

Vaccini a subunità: sono a base di proteine. Sono in fase di sviluppo otto candidati per due diverse popolazioni target: donne in gravidanza e anziani.

Vaccini a base di particelle: sfruttano il potenziale immunogenico della visualizzazione di più antigeni tramite l’assemblaggio delle particelle. Sono ancora in fase di sviluppo iniziale, ma hanno il potenziale per suscitare una potente risposta immunitaria nelle donne in gravidanza e negli anziani. Il candidato IVX-121 è in valutazione in uno studio di fase I avviato nel 2021 e i primi risultati sono attesi nel 2022. Il candidato V306-VLP è in uno studio di fase I su donne sane.

Vaccini a mRNA: si sono dimostrati sicuri e molto efficaci contro l’infezione da SARS-CoV-2 e sono stati sviluppati sulla base di lavori precedenti per l’RSV. Per il candidato mRNA-1345 i risultati intermedi di uno studio di fase I su giovani e anziani hanno mostrato una sicurezza favorevole e un rilevante potenziamento dell’attività neutralizzante. Uno studio di fase II/III (ConquerRSV) è iniziato il 17 novembre 2021 e ha coinvolto 34mila adulti di età superiore ai 60 anni.

Lo sviluppatore intende combinare il candidato mRNA-1345 con l’mRNA-1653 (un vaccino a mRNA contro altri due virus pediatrici, l’hMPV e il virus della parainfluenza di tipo 3, destinato all’uso nella popolazione pediatrica). È in corso uno studio di fase I in donne in età fertile e bambini sieropositivi.

Vaccini a vettori ricombinanti: utilizzano un virus modificato incapace di replicarsi per indurre l’immunità umorale e cellulare, fornendo geni per gli antigeni RSV. Tre candidati sono in fase di sviluppo clinico per la popolazione pediatrica e per gli anziani.

Anticorpi monoclonali: una maggiore conoscenza della struttura e dell’immunogenicità della proteina di fusione dell’RSV ha portato alla produzione di anticorpi di nuova generazione che prendono di mira epitopi virali altamente sensibili alla neutralizzazione, progettati con mutazioni Fc per prolungare l’emivita e consentire la protezione di tutti i bambini contro le malattie del tratto respiratorio inferiore per un’intera stagione di RSV.

Il candidato principale è nirsevimab, che in uno studio di fase II ha mostrato un’efficacia del 70% contro l’infezione da RSV nel tratto respiratorio inferiore e del 78% contro il ricovero per RSV nei neonati pretermine, risultati simili a quelli ad interim dello studio di fase III. Il profilo di sicurezza è simile a quello dell’attuale standard di cura, palivizumab a somministrazione mensile, con il vantaggio di una singola iniezione intramuscolare per proteggere i bambini per un’intera stagione e costi ridotti che consentono la somministrazione a tutti i lattanti rispetto ai soli bambini ad alto rischio.

Clesrovimab è un anticorpo monoclonale a emivita estesa in valutazione in studi di fase IIb/III e di fase III nei neonati. Una meta-analisi per valutare la relazione tra gli anticorpi neutralizzanti sierici e gli endpoint clinici ha stimato che una singola dose da 75 mg avrebbe un’efficacia superiore al 75% per una durata di 5 mesi nei neonati a termine.

L’accessibilità economica rimane una considerazione chiave per lo sviluppo di anticorpi monoclonali, in quanto rappresenta una potenziale barriera all’accesso globale. Sono in corso tre diversi sforzi di sviluppo clinico per aggirare questo problema: emivita estesa a prezzi accessibili, somministrazione locale e disponibilità di un biosimilare.

Diverse difficoltà ancora da superare per un accesso globale al vaccino
Anche se l’approvazione di più vaccini contro l’RSV sia a portata di mano, permangono diversi ostacoli a un’accessibilità diffusa. Sono necessari studi rappresentativi a livello globale, che devono essere condotti nei paesi con il più alto carico di malattia, dato che l’efficacia può differire tra paesi a reddito alto/medio-basso, hanno fatto presente gli autori.

L’accesso al vaccino nei paesi a reddito medio-basso potrebbe essere ritardato a causa della scarsità di dati nelle popolazioni con un’elevata incidenza di HIV e malaria e del ritardo normativo tra il momento della presentazione e l’approvazione regolatoria nell’Africa subsahariana.

Altre sfide all’accesso globale includono la misurazione della protezione nel caso in cui siano indicati i richiami del vaccino materno. Manca inoltre un semplice strumento in grado di misurare la protezione dopo la vaccinazione.

Lo sviluppo della resistenza virale è più rilevante per l’immunoprofilassi infantile con anticorpi monoclonali. Un cocktail di biologici mirato a diversi epitopi potrebbe aiutare a prevenire l’emergere di resistenze, ma al momento non sono ci sono studi in corso su più anticorpi monoclonali combinati.

Infine c’è una scarsa consapevolezza dell’RSV tra i pazienti, i responsabili politici e gli operatori sanitari e sono necessari ulteriori studi di costo-efficacia sui possibili vaccini. Queste lacune di conoscenza relative all’implementazione globale del vaccino sono importanti priorità per le ricerche future.

«Nel complesso siamo in una fase entusiasmante dello sviluppo di vaccini e di anticorpi monoclonali, che rendono la prevenzione dell’RSV a portata di mano. È probabile che molteplici strategie di immunizzazione con valore complementare e vantaggi unici daranno forma al panorama della prevenzione dell’RSV» hanno concluso gli autori. «Per garantire l’accesso in tutto il mondo, sono necessarie misure urgenti per superare le sfide legate alla misurazione della protezione, al monitoraggio della resistenza virale e all’accessibilità nei paesi più svantaggiati».

Bibliografia

Mazur NI et al. Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2022 Aug 8;S1473-3099(22)00291-2. 

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