Tumori solidi con alterazioni dei geni FGFR: il trattamento con il farmaco agnostico erdafitinib ha mostrato ottimi risultati
In pazienti affetti da diversi tipi di tumori solidi in stadio avanzato o metastatico, accomunati dal presentare alterazioni dei geni FGFR, il trattamento con il farmaco agnostico erdafitinib ha mostrato risultati promettenti sia di efficacia sia di sicurezza, secondo i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 2 RAGNAR, presentati al recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Gli sperimentatori hanno riportato un beneficio clinicamente significativo del farmaco, un inibitore della tirosin-chinasi di FGFR2, in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici portatori di mutazioni o fusioni di FGRF 1-4, che ha permesso di ottenere un tasso di risposta obiettiva (ORR) pari, complessivamente, al 29,2% (IC al 95% 22,7-36,5), ma che in alcuni tipi di tumori ha raggiunto il 100%, con una durata mediana della risposta di 7,1 mesi.
In particolare, sono stati rilevati benefici anche in pazienti con tumori difficili da trattare, come quello delle ghiandole salivari (ORR 100%), del pancreas (ORR 30,8%) e il glioblastoma (ORR 20,7%), che prima del trattamento con erdafitinib erano stati sottoposti a terapie standard.
Erdafitinib e le alterazioni di FGFR
In un precedente studio di fase 2, con erdafitinib si era ottenuta una risposta tumorale obiettiva del 40% (3% di risposte complete e 37% di risposte parziali) in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato, non resecabile o metastatico, portatori di alterazioni di FGFR.
Il farmaco è stato quindi approvato negli Stati Uniti e in altri 13 Paesi per il trattamento del carcinoma uroteliale con alterazioni di FGFR-3/2 dopo un trattamento a base di platino.
«Avevamo questa evidenza preliminare che colpire le alterazioni di FGFR possa essere una terapia efficace e abbiamo ipotizzato che erdafitinib potesse essere efficace anche in altri tumori che presentano lo stesso tipo di alterazioni», ha detto Yohann Loriot, dell’Institut Gustave Roussy e dell’Università Paris-Saclay di Villejuif (Parigi), presentando i dati.
Le mutazioni o le fusioni di FGFR possono interrompere la trasmissione del segnale, determinando un’attivazione continuativa dell’enzima MAPK, che potenzialmente è alla base dell’oncogenesi. Queste alterazioni, seppur rare, si osservano in un’ampia gamma di tumori maligni, con incidenza che varia da meno dell’1% nell’adenocarcinoma del colon-retto e nel carcinoma pancreatico fino al 24% nel carcinoma uroteliale.
Lo studio RAGNAR
Lo studio RAGNAR (NCT04083976) è un trial internazionale a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato 240 pazienti con tumori avanzati o metastatici (esclusi i tumori uroteliali) portatori di alterazioni di FGFR con una progressione documentata della malattia dopo una o più linee di trattamento e che avevano esaurito le opzioni terapeutiche standard.
I partecipanti sono stati trattati con erdafitinib per via orale una volta al giorno, in modo continuativo, fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario era l’ORR valutato da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari includevano, invece, l’ORR valutato dagli sperimentatori, la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tasso di beneficio clinico (CBR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
Alla data di cut-off dei dati, i pazienti avevano un’età mediana di 56,5 anni (range: 12-79). Per quanto riguarda le alterazioni di FGFR, il 68,5% dei pazienti presentava fusioni e il 31,5% mutazioni. I tre quarti dei partecipanti (75,5%) avevano, inoltre, metastasi viscerali.
La mediana di linee di terapia già effettuate era pari a due (range: 1-12) e lo studio includeva pazienti con più di 20 diversi tipi di tumore, tra cui i più rappresentati erano il colangiocarcinoma (17%), il glioma di alto grado (16%), il carcinoma mammario (8%) e quello pancreatico (7%), e il tumore del polmone non a piccole cellule squamoso.
Beneficio clinico quasi nel 50% dei pazienti
L’analisi ad interim, presentata al convegno, è stata condotta su 178 pazienti, dei quali tre hanno ottenuto una risposta completa, 49 una risposta parziale e 77 una stabilizzazione della malattia.
Il CBR, definito come somma dei tassi di risposta parziale, risposta completa e stabilizzazione della malattia mantenute per almeno 4 mesi, è risultato del 48,9%, mentre l’ORR valutato dagli sperimentatori del 26,4% (IC al 95% 20,1-33,5).
Gli sperimentatori, inoltre, non hanno riscontrato differenze di ORR nei pazienti che presentavano mutazioni di FGFR (26,8%) rispetto a quelli che presentavano fusioni del gene (27,0%).
Risposte durature in 14 tipi di tumore
La DOR è risultata di 7,1 mesi (IC al 95% 5,5-9,3) e, al momento del cut-off dei dati, il 51,1% dei pazienti che avevano risposto al trattamento continuava a mostrare una risposta.
Inoltre, la PFS mediana è risultata di 5,2 mesi (IC al 95% 4,0-5,6) e l’OS mediana di 10,9 mesi (IC al 95% 7,9-14,3).
«Questi pazienti avevano esaurito tutte le opzioni di cura standard, quindi la loro malattia era molto avanzata», ha sottolineato Loriot. «In questo setting, una risposta di questo tipo è significativa e, nell’ambito dei diversi tipi di tumore, abbiamo osservato una risposta duratura in 14 di essi».
Stratificando i pazienti in base al tipo di neoplasia, gli autori hanno riscontrato un’ampia variabilità dell’ORR, che passava da apparentemente inefficace a totalmente efficace. Tutti i pazienti trattati per tumori delle ghiandole salivari (5), del duodeno (1) e della tiroide (1) hanno risposto al trattamento. Al contrario, al momento dell’analisi ad interim, nessun paziente con tumori del colon-retto (3%), gastrico (3%) o cervicale (2%) aveva risposto alla terapia con erdafitinib.
Il commento dell’esperto
Philippe Bedard, del Princess Margaret Cancer Centre dell’Università di Toronto, che ha discusso i risultati dello studio RAGNAR, ha commentato: «È entusiasmante scoprire che questa classe di farmaci ha un’attività estesa a diversi tipi di tumore e con diverse alterazioni di FGFR, comprese le mutazioni e le fusioni attivanti, in una popolazione di pazienti molto refrattari al trattamento. Questo rafforza la solidità delle nostre conoscenze sulla possibilità di agire da un punto di vista clinico sulle alterazioni di FGFR, indipendentemente dall’istologia del tumore».
Commentando i risultati, l’esperto ha specificato che occorre essere cauti nell’interpretare i risultati di uno studio a braccio singolo, in assenza di un trattamento di confronto, e ha aggiunto che: «Uno dei vantaggi di questo studio è il fatto che è relativamente ampio con un numero molto elevato di diversi tipi di tumori, ma ciò significa che all’interno di ogni tipo di alterazione e di ogni tipo di tumore, i numeri sono piccoli».
I tipi di tumore con campioni di dimensioni maggiori erano il colangiocarcinoma (31 pazienti) e il glioma di alto grado (29 pazienti), nei quali l’ORR è risultato rispettivamente del 41,9% e 20,7%.
Sicurezza confermata
Gli eventi avversi osservati durante lo studio sono risultati coerenti con i dati già riportati in precedenza sul profilo di sicurezza di erdafitinib.
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 correlati al trattamento ed emersi durante il trattamento hanno avuto un’incidenza del 44,9% e sono stati in gran parte gestiti con terapie di supporto e la sospensione o interruzioni del trattamento.
Eventi avversi seri correlati al trattamento si sono verificati nel 7,3% dei pazienti e hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
Sviluppi futuri
«Ritengo che erdafitinib abbia la potenzialità di rappresentare un’altra opzione per i pazienti con questo tipo di alterazioni rare e i risultati di questo studio confermano quelli di altri studi che hanno valutato inibitori di FGFR simili», ha affermato Berard.
Loriot ha riferito che l’analisi primaria sarà effettuata dopo che saranno disponibili i dati di 200 pazienti, il che dovrebbe avvenire nei prossimi mesi. Nel frattempo, i risultati preliminari sono promettenti, soprattutto per tumori maligni difficili da trattare, come quello delle ghiandole salivari, il cancro del pancreas e il glioblastoma.
Alla luce di questi risultati favorevoli e del fatto che erdafitinib è un farmaco orale, l’autore ha ipotizzato che questo inibitore possa essere somministrato a pazienti affetti da diversi tumori maligni con alterazioni di FGFR, anche in ambito ambulatoriale.
Bibliografia
Y. Loriot, et al. Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in RAGNAR: Interim analysis (IA) results. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3007); doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3007. Link