L’interruzione della terapia di mantenimento con farmaci immunosoppressori nei pazienti con nefrite lupica è meno efficace in termini di recidive
L’interruzione della terapia di mantenimento con farmaci immunosoppressori nei pazienti con nefrite lupica proliferativa in remissione si è dimostrata una pratica meno efficace rispetto a quelle di continuazione della terapia in termini di tassi di recidive, sia renali che di lupus eritematoso sistemico severo.
Questo il responso del trial WIN-Lupus, uno studio multicentrico francese presentato nel corso dei lavori del congresso EULAR (1).
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio, randomizzato e controllato, condotto in 28 centri dislocati sul territorio francese, si è proposto di determinare la durata ottimale della terapia di mantenimento con farmaci immunosoppressori nella nefrite lupica, verificando se la sospensione della terapia dopo 2-3 anni si associasse a risultati non inferiori a quelli osservati con la prosecuzione del trattamento in essere per altri 2 anni.
I partecipanti allo studio erano affetti da nefrite lupica di classe III o IV, con lesioni attive e trattamento pregresso con terapia immunosoppressiva di induzione a base di ciclofosfamide o mofetil micofenolato, insieme a idrossiclorochina e glucocorticoidi.
La terapia di mantenimento con immunosoppressori era a base di azatioprina o mofetil micofenolato, idrossiclorochina e, possibilmente, glucocorticoidi a dosi ridotte (al di sotto di 10 mg/die).
I 96 pazienti reclutati nello studio sono stati randomizzati nei due bracci seguenti:
– Prosecuzione della terapia di mantenimento (azatioprina o mofetil micofenolato per altri 2-3 anni, idrossiclorochina e, possibilmente, glucocorticoidi a basso dosaggio)
– Interruzione della terapia di manteninento per 3 mesi
Entrambi i gruppi in studio presentavano caratteristiche simili (età media: 36-37 anni, 82-86% di pazienti di sesso femminile, una percentuale di pazienti compresa tra il 59% e il 67% di etnia Caucasica).
La durata media di malattia era compresa tra 7 e 9 anni, mentre una percentuale di pazienti compresa tra il 72% e l’80% era andata incontro ad un primo episodio di recidiva di nefrite proliferativa.
Una percentuale di pazienti compresa tra il 54% e il 65% era stata sottoposta a trattamento di induzione con ciclofosfamide, mentre il 75-81% dei pazienti era in terapia di mantenimento con mofetil micofenolato, in media, da 2,8 anni.
Quanto alla funzione renale, i livelli medi di creatininemia erano pari a 67-72 micromol/l mentre la eGFR era compresa tra 94 e 101 ml/min per 1,73 m2.
Il punteggio medio SLEDAI di attività di malattia era stimato pari a 2.
I ricercatori hanno sottoposto questi pazienti a visite mediche di follow-up a cadenza trimestrale per 2 anni, con un endpoint primario rappresentato dal tasso di recidive renali a 24 mesi (confermato da biopsia renale). Tra gli endpoint secondari valutati, invece, vi erano il tasso di recidive severe di LES, la sopravvivenza senza recidive renale (tutte o solo quelle severe).
Era prevista, inoltre, una valutazione degli eventi avversi registrati nel corso dello studio.
Costituivano motivo di esclusione dal trial la mancata assunzione di idrossiclorochina, il riscontro di LES extra-renale e un eGFR inferiore a 30 mL/min per 1,73 m2.
Dopo che alcune partecipanti allo studio non hanno portato a termine la sperimentazione a causa di una gravidanza, del desiderio di gravidanza o del riscontro di eventi avversi, i ricercatori sono stati in grado di effettuare le analisi previste dal protocollo dello studio su 40 pazienti del gruppo che non aveva interrotto la terapia e su 44 pazienti che, invece, l’avevano sospesa.
Risultati principali: condizione di non inferiorità non dimostrata
Il 12,5% dei pazienti del gruppo che non aveva interrotto la terapia è andato incontro a recidive renali a 24 mesi, a fronte di un 27,3% dell’altro gruppo (p=0,079). Pertanto, non è stato soddisfatto l’endpoint di non inferiorità della sospensione della terapia immunosoppressiva, anche se non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in studio relativamente alle recidive renali.
Episodi di recidive severe di LES (renali o extra-renali) si sono manifestate molto meno spesso a 24 mesi nel braccio di pazienti che non avevano interrotto il trattamento (12,5%) rispetto all’altro gruppo (31,8%) (p=0,034), anche se i ricercatori hanno sottolineato che la maggior parte dei pazienti che aveva interrotto il trattamento non era andato incontro a recidiva.
Non sono state rilevate differenze tra gruppi relativamente agli endpoint secondari, anche con riferimento agli eventi avversi.
Da ultimo, lo studio ha identificato alcuni fattori di rischio di recidiva renale, quali la presenza di livelli ridotti della proteina 3 del complemento e un rapporto più elevato tra proteine urinarie e creatinina al basale.
Considerazioni conclusive
Nel complesso, lo studio non ha dimostrato la non-inferiorità della sospensione della terapia di mantenimento con immunosoppressori dopo 2-3 anni in termini di recidive renali. Inoltre, la sospensione della terapia in questione è risultata associata ad un rischio più elevato di recidive di LES, anche se è stato ribadito dagli autori dello studio che la maggior parte di questi pazienti non era andata incontro a recidive.
I ricercatori hanno ricordato, inoltre, nella bibliografia dell’abstract relativo alla presentazione dello studio, una recente review italiana che si era proposta di valutare gli effetti dell’interruzione dei glucocorticoidi e degli altri agenti immunosoppressori nella nefrite lupica e nel LES (2).
I risultati della review suggerirebbero, in base ai dati disponibili, l’affidabilità della sospensione della terapia almeno nei pazienti andati incontro a completa remissione clinica dopo una terapia prolungata.
Di qui la necessità di approfondire l’argomento con studi di potenza statistica maggiore per documentare l’eventuale presenza di differenze tra i due approcci terapeutici messi a confronto.
Bibliografia
1) Jourde-Chiche N et al. Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis (WIN-LUPUS): a multicenter randomized controlled trial. Presented at EULAR 2022; Abstract OP0280
2) Moroni G et al. When and how is it possible to stop therapy in patients with lupus nephritis? Clin J Am Soc Nephrol. 2021. CJN.04830421. doi: 10.2215/CJN.04830421