Tumore dell’endometrio: dostarlimab efficace a lungo


Tumore dell’endometrio: l’immunoterapia con l’anticorpo monoclonale dostarlimab, un inibitore di PD-1, ha mostrato risposte durature

Carcinoma dell'endometrio, tumori

L’immunoterapia con l’anticorpo monoclonale dostarlimab, un inibitore di PD-1, ha mostrato di esercitare un’attività antitumorale duratura nei confronti del tumore dell’endometrio avanzato/ricorrente, sia nella popolazione con deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) sia nella popolazione con sistema della riparazione dei mismatch funzionante (proficient) (MMRp)/stabilità dei microsatelliti (MSS). Il dato proviene dallo studio GARNET, di cui sono stati presentati nuovi risultati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Il beneficio di dostarlimab è risultato maggiore nella coorte con dMMR/MSI-H, nella quale si sono osservati un tasso di risposta al trattamento più elevato e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) superiori rispetto alla coorte con MMRp/MSS.

Nella coorte con dMMR/MSI-H, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato quasi del 50% e in quella con MMRp/MSS ha superato il 15%. Inoltre, nella coorte con dMMR/MSI-H la probabilità di rimanere in risposta a 24 mesi è risultata molto alta: 83,7%.

Dostarlimab già approvato 
Dostarlimab è un inibitore di PD-1 già approvato sia negli Usa sia nell’Unione europea per il trattamento di pazienti con tumore dell’endometrio avanzato/ricorrente, con dMMR/MSI-H, progredito durante o dopo un regime di chemioterapia contenente platino.

«In Italia non abbiamo ancora avuto la rimborsabilità dall’Aifa ma nel frattempo molte pazienti hanno già potuto essere trattate con questo farmaco grazie a un programma di early access messo in atto dall’azienda produttrice (GlaxoSmithKline, ndr).

L’approvazione delle agenzie regolatorie si è basata sui risultati ottenuti nella coorte A1 dello studio GARNET, che è appunto quella delle pazienti con dMMR/MSI-H.

«Questa coorte rappresenta la più ampia coorte di pazienti con tumore dell’endometrio con dMMR/MSI-H trattata con un anti-PD-1 e studiata fino ad oggi», ha detto Ana Oaknin, dell’Hospital Universitario Valle de Hebrón di Barcellona, illustrando i dati.

All’ASCO, la Oaknin ha presentato i risultati di efficacia e sicurezza sia della coorte A1 sia della coorte A2, la quale comprendeva pazienti con MMRp/MSS. I dati si riferiscono alla terza analisi ad interim prevista dal protocollo e forniscono un follow-up a lungo termine (cut-off dei dati: 1 novembre 2021)

Lo studio GARNET
Lo studio GARNET (NCT02715284) è un trial multicentrico internazionale di fase 1 a singolo braccio, in aperto, ancora in corso, in cui si sta valutando dostarlimab in monoterapia in pazienti con svariati tumori solidi avanzati o ricorrenti.

I partecipanti vengono trattati con dostarlimab 500 mg ogni 3 settimane per quattro cicli e poi con 1000 mg ogni 6 settimane fino alla progressione della malattia, all’interruzione del trattamento o al ritiro del paziente dallo studio.

Gli endpoint primari sono l’ORR e la durata della risposta (DOR) valutate centralmente da revisori indipendenti in cieco secondo i criteri RECIST v1.1, la sicurezza e la tollerabilità.

Le pazienti con carcinoma dell’endometrio arruolate nello studio dovevano essere andate in progressione durante o dopo la chemioterapia a base di platino, essere già state trattate con non più di due linee di trattamento per la malattia avanzata/ricorrente ed avere una malattia misurabile al basale. Inoltre, non dovevano essere già state trattate con un anti-PD-1.

Per questa terza analisi ad interim, la Oaknin e i colleghi hanno arruolato e trattato 153 pazienti con dMMR/MSI-H e 161 con MMRp/MSS. Di queste, rispettivamente 143 e 156 avevano una malattia misurabile al basale e almeno 6 mesi di follow-up.

«Un aspetto importante di questo studio è rappresentato certamente dal numero di pazienti arruolate, nonostante si tratti di un trial di fase 1», ha commentato Colombo.

Tasso di risposta quasi del 50% nelle donne con instabilità dei microsatelliti
Con un follow-up mediano di 27,6 mesi nella coorte di pazienti con dMMR/MSI-H e 33 mesi in quella con MMRp/MSS, l’ORR è risultato rispettivamente del 45,5% e 15,4%. Le pazienti che hanno raggiunto una risposta completa sono state rispettivamente il 16,1% e 2,6%, mentre quelle che hanno mostrato una risposta parziale rispettivamente il 29,4% e 12,8%. Rispettivamente il 14,7% e 18,6% delle pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, per cui il tasso di controllo della malattia è risultato rispettivamente del 60,1% e 34%.
Al momento del cut-off dei dati, la mediana della DOR non era ancora stata raggiunta nella prima coorte ed è risultata di 19,4 mesi nella seconda, mentre rispettivamente l’83,1% e 37,5%  delle pazienti era ancora in risposta al trattamento.

La probabilità di mantenere la risposta a 6 mesi è risultata rispettivamente del 96,8% e 82,6%, quella a 12 mesi del 93,3% e 60,3% e quella a 24 mesi dell’83,7% e 44,2%.

«Le risposte sono state durature», ha detto la Oaknin. Nella nuova analisi, ha aggiunto Colombo, «vediamo un tasso di risposta molto elevato, soprattutto, ovviamente, nella coorte con l’instabilità dei microsatelliti, ma il dato ancora più importante e sorprendente è, a mio avviso, quello relativo alla durata della risposta e, ancor prima, quello della velocità di risposta. Infatti, il tempo mediano dal ciclo 1 all’ottenimento della migliore risposta è risultato di circa 2,8 mesi. Dunque, un controllo molto rapido della malattia».

Mediana di OS ancora non raggiunta nella coorte con dMMR/MSI-H
Riguardo agli outcome di sopravvivenza, i ricercatori hanno stimato una probabilità di PFS del 46,4% a 12 mesi e 40,1% a 24 mesi nella coorte con dMMR/MSI-H e, rispettivamente, del 13,3% e 9,4% nella coorte con MMRp/MSS.

La PFS mediana è risultata di 6 mesi nella prima coorte e 2,7 mesi nella seconda.

«Osservando le curve (di PFS, ndr) si vede come si abbia all’inizio una brusca caduta, corrispondente alle pazienti che non hanno risposto al trattamento, dopodiché la curva si appiattisce, segno che, quando si ottiene una risposta, questa si mantiene nel tempo ed è estremamente duratura, e naturalmente ciò conferisce un grandissimo beneficio alle nostre pazienti», ha sottolineato Colombo.

La mediana dell’OS non è stata raggiunta nella coorte con dMMR/MSI-H, nella quale gli autori hanno stimato una probabilità di OS del 73,3% a 12 mesi e del 60,5% a 24 mesi, mentre nella coorte con MMRp/MSS l’OS mediana è risultata di 16,9 mesi, con una probabilità di OS del 60,6% a 12 mesi e del 38,4% a 24 mesi.

Farmaco maneggevole
Il profilo di sicurezza di dostarlimab è risultato in linea con quello di altri anticorpi monoclonali anti-PD-1 e «il farmaco è risultato assolutamente ben tollerato», ha affermato Colombo.

Complessivamente, solo l’8,6% delle pazienti (27) ha dovuto interrompere il trattamento a causa di un evento avverso legato al trattamento stesso.

Inoltre, la maggioranza di questi eventi avversi è stata di grado lieve (1 o 2) e gestibile. I più comuni di qualsiasi grado sono stati la fatigue (17,8%), la diarrea (14,6%) e la nausea (13,7%), mentre il più comune evento avverso immuno-correlato di qualsiasi grado è stato l’ipotiroidismo (8%).

Nelle due coorti di pazienti con carcinoma dell’endometrio a cui si riferisce l’analisi presentata al congresso non si sono registrati, invece, decessi attribuiti al trattamento con dostarlimab.

Bibliografia
A. Oaknin, et al. Dostarlimab in Advanced/Recurrent (AR) Mismatch Repair Deficient/Microsatellite Instability–High or Proficient/Stable (dMMR/MSI-H or MMRp/MSS) Endometrial Cancer (EC): The GARNET Study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5509); doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5509. Link