Malattie reumatologiche e muscoloscheletriche: Eular sconsiglia il TDM, monitoraggio terapeutico proattivo, utilizzato per i pazienti in trattamento con farmaci biotecnologici
Il monitoraggio terapeutico (TDM) proattivo, utilizzato nella routine per i pazienti in trattamento con farmaci biotecnologici per il trattamento delle malattie reumatologiche e muscoloscheletriche (RMD) va sconsigliato. Questa la conclusione principale di un nuovo documento EULAR di recente pubblicazione su ARD.
I presupposti alla base dell’implementazione del nuovo documento
Il monitoraggio terapeutico proattivo (TDM) dei farmaci biologici si rifà al principio di utilizzare le concentrazioni ematiche di questi farmaci e, a livello opzionale, delle concentrazioni di anticorpi anti-farmaco (ADAb) per guidare le decisioni terapeutiche.
Questa misura potrebbe rivelarsi utile in alcune situazioni cliniche come la perdita di risposta alla terapia, l’interpretazione degli effetti collaterali alla terapia e per ottimizzare la posologia di questi farmaci.
Il ricorso a TDM è prassi comune per alcuni farmaci utilizzati per l’epilessia, i disturbi psichiatrici e le infezioni e cresce il suo impiego con i farmaci biotecnologici, soprattutto nel campo della gastroenterologia.
Anche In reumatologia sta crescendo l’interesse per il TDM dei farmaci biologici, grazie anche all’accumularsi di nuove evidenze e stanno diventando ampiamente disponibili i saggi validati per il TDM, sia ai fini della misurazione delle concentrazioni ematiche dei farmaci biotecnologici che degli ADAb.
Ad oggi, tuttavia, esistono poche linee guida sulla necessità e le modalità di applicazione di TDM nella pratica clinica.
L’impiego di farmaci biotecnologici ai dosaggi indicati comporta il riscontro di ampie variazioni dei livelli sierici dei farmaci in questione. Questi dati real life sono stati pubblicati per alcuni farmaci biologici.
Un certo numero di pazienti presenta concentrazioni ematiche di questi farmaci molto elevato o molto basse, suggerendo la bontà dell’approccio TDM al fine dell’ottimizzazione della loro posologia.
Tale ottimizzazione, infatti, potrebbe tradursi in un miglioramento di efficacia, riducendo al contempo il rischio potenziale di eventi avversi legati ad elevate concentrazioni ematiche di questi farmaci, come le infezioni.
La verifica della possibilità che TDM possa migliorare l’appropriatezza delle scelte terapeutiche è, pertanto, molto importante per quanto appena detto.
Al contempo, molti reumatologi mostrano una scarsa consapevolezza delle proprietà farmacocinetiche dei farmaci biotecnologici e della possibilità che una posologia di somministrazione di questi farmaci guidata da TDM possa migliorare gli outcome.
Non solo: esiste allo stato attuale anche un gap di conoscenze sul possibile ricorso a TDM: per fare un esempio, non sappiamo se le concentrazioni ematiche “a valle” hanno un valore informativo; bisogna identificare la frequenza ottimale di ricorso a TDM nella pratica clinica; non è chiaro poi se il TDM debba essere proattivo (in tutti i pazienti) o reattivo (solo sotto circostanze pre-specificate).
Alla luce di queste problematiche, è stata messa a punto una Task Force multidisciplinare con l’obiettivo di sviluppare alcuni principi generali nonché alcuni “point-to-consider” in merito al se, al quando in quali pazienti e come effettuare TDM dei farmaci biotecnologici nelle RMD.
Cenni sulle modalità di implementazione del documento EULAR
Per sviluppare il documento, è stato messo a punto uno “steering committee” che includeva un coordinatore, un esperto in metodologia (senior e junior), 4 collaboratori e 4 reumatologi. In aggiunta, sono stati inclusi altri 7 reumatologi, insieme ad un esperto in bioanalitica, un economista sanitario, un professionista sanitario, un rappresentante di EMEUNET (Emerging EULAR Network) e tre rappresentanti dei pazienti.
In tutto la Task Force includeva membri provenienti da 18 Paesi europei.
Lo “steering committee” si è riunito due volte. Durante il primo incontro, avvenuto a settembre del 2019, sono stati messi a punto 13 quesiti di ricerca per avviare il processo di implementazione delle raccomandazioni.
In questa fase, i ricercatori hanno condotto una ricerca sistematica della letteratura dei principali articoli sull’argomento pubblicati fino al mese di luglio 2020, reperibili sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, EMBASE, Cochrane). E’ stata reperita anche la letteratura “grigia”, rappresentata dagli abstract dei congressi ACR del biennio 2018-2019 e da quelli EULAR a partire dal 2020.
Nel corso della seconda riunione, questa volta tenutasi in modalità virtuale ad ottobre 2020 per le note vicende pandemiche, sono stati passati in rassegna i risultati della ricerca sistematica di letteratura e sono state discusse le raccomandazioni preliminari.
Le raccomandazioni finali sono state approvate da ciascun membro dello “steering committee” e, successivamente, approvate formalmente dall’Executive Committee di EULAR.
Nel complesso, la Task Force ha approvato sei principi di carattere generale e 13 “point-to-consider” (PtC) per il monitoraggio terapeutico dei farmaci nelle RMD.
Sintesi delle raccomandazioni emerse
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per le dovute considerazioni e gli approfondimenti, proponiamo di seguito un breve riassunto dei principi di carattere generale e delle principali raccomandazioni implementate.
Considerando i principi di carattere generale, il documento postula, innanzitutto, l’esistenza di due tipologie di monitoraggio dei farmaci esistenti – proattivo e reattivo.
Viene sottolineato, inoltre, che, per quanto la maggior parte degli studi sull’argomento si riferiscano ai farmaci anti-TNF, tali principi possono essere estesi anche alle altre classi di farmaci.
Si sottolinea, inoltre, che gli approcci terapeutici da adottare per i pazienti con malattie infiammatorie dovrebbero essere in linea con le linee guida internazionali e nazionali e che il monitoraggio dei farmaci dovrebbe essere parte integrante del processo condiviso di cura medico-paziente.
Passando alla disamina dei PtC, invece, si sconsiglia il ricorso a TDM proattivo per le RMD, come pure l’impiego delle concentrazioni ematiche come mezzo per guidare la posologia di somministrazione di questi farmaci.
I nuovi PtC sottolineano anche la possibilità di predire l’efficacia futura di questi farmaci grazie alle misure di concentrazione di questi farmaci fino a 3 mesi dall’inizio del trattamento.
Non solo: le misure di concentrazione dei farmaci potrebbero rivelarsi utili per identificare i pazienti con concentrazioni elevate e per i quali potrebbe essere presa in considerazione la riduzione graduale della loro posologia (“tapering”).
Da ultimo, queste misure di concentrazione dei farmaci potrebbero anche essere utilizzate per misurare la mancata risposta alla terapia.
Tra gli altri PtC di rilievo segnaliamo i seguenti:
– Le misure di concentrazione ematica dei farmaci dovrebbero essere condotte esclusivamente in laboratori validati
– Le misure di concentrazione degli ADAb dovrebbero essere condotte esclusivamente in laboratori validati, e andrebbero messe a confronto con quelle effettuate in tempi simili
– Le concentrazioni ematiche dei farmaci dipendono da alcuni fattori quali la dose, il tempo dall’ultima dose somministrata e gli intervalli regolati tra le dosi
– TDM reattivo potrebbe essere utilizzato per la gestione delle malattie reumatologiche e muscoloscheletriche infiammatorie
– ADAb dovrebbero essere utilizzati con i farmaci immunogenici insieme alle concentrazioni dei farmaci, in caso di mancata risposta alla terapia
– ADAb andrebbero presi in considerazione in caso di reazioni di ipersensibllizzazione
– La misura degli anticorpi anti-farmaco non dovrebbe essere utilizzata in presenza di reazioni al sito di iniezione; il rapporto costo-efficacia di TDM, inoltre, andrebbe considerato insieme a valutazioni legate al contesto locale
Considerazioni conclusive
“Per quanto I PtC implementati vadano nella direzione di una maggiore personalizzazione della cura dei pazienti con RMD – scrivono gli estensori del documento nelle conclusioni del lavoro – va comunque ricordato che questi derivano sempre da dati di popolazione. La loro generalizzazione dipende dall’adesione alle linee guida internazionali sulla gestione dei pazienti e dal contesto locale. Va ricordato, infatti, che anche all’interno del continente europeo e nonostante le raccomandazioni EULAR vigenti, permangono ancora differenze relative all’impiego dei farmaci biotecnologici; ciò ha un impatto inevitabile sulla generalizzazione di questi PtC”.
Tutto ciò premesso, questo è il primo set di raccomandazioni sul ricorso nella pratica clinica a TDM dei farmaci biotecnologici nelle RMD. Data l’evoluzione rapida delle conoscenze sull’argomento e dell’impiego crescente del ricorso ai dettami della medicina personalizzata, è inevitabile che alcuni dei quesiti clinici rimasti senza risposta al momento possano trovare soluzione grazie alla disponibilità di nuovi dati.
E’ possibile, pertanto, che il documento pubblicato subisca modifiche e aggiornamenti nei prossimi anni.
Bibliografia
Krieckaert CL, van Tubergen A, Gehin JE, et al. EULAR points to consider for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 12 May 2022. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222155. Leggi