In uno studio di fase III, ciclobenzaprina non è riuscita a raggiungere una significatività statistica nel ridurre il dolore da fibromialgia
Una formulazione sublinguale del miorilassante ciclobenzaprina non è riuscita a raggiungere una significatività statistica nel ridurre il dolore fibromialgico rispetto al placebo in uno studio di fase III, secondo quanto comunicato dalla compagnia Tonix Pharmaceuticals.
La forma brevettata del farmaco, TNX-102 SL, è una formulazione sublinguale di ciclobenzaprina cloridrato, progettata per fornire un rapido assorbimento transmucoso e una ridotta produzione di un metabolita attivo a lunga emivita, la norciclobenzaprina, a causa del bypass del metabolismo epatico di primo passaggio. Il farmaco lega e blocca i recettori della serotonina 2A, alfa1-adrenergici, istaminergici-H1 e muscarinici-M1. Non avendo un potenziale riconosciuto di dipendenza, è stato considerato una risorsa interessante da sviluppare per alleviare i sintomi della fibromialgia.
Si stima che la malattia colpisca tra i sei ei 12 milioni di persone negli Stati Uniti, la maggior parte delle quali sono donne. I sintomi includono dolore diffuso, sonno disturbato, fatigue e rigidità mattutina. Sono comuni anche la disfunzione cognitiva, l’ansia e la depressione. Circa un quarto dei pazienti ricorre alla prescrizione di oppioidi per alleviare il dolore.
Interruzioni dello studio attribuite al Covid
TNX-102 SL ha fallito l’endpoint primario nello studio di fase III RALLY, un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e della durata di 14 settimane. Nel dicembre 2020 l’azienda aveva riportato risultati positivi nella precedente sperimentazione di fase III RELIEF. Tuttavia tra i due studi i ricercatori hanno riportato un aumento del 79% delle interruzioni per via degli eventi avversi nel gruppo ciclobenzaprina, oltre a un aumento del 77% delle interruzioni legate a effetti collaterali anche nel gruppo placebo.
Secondo la compagnia l’aumento del tasso di interruzioni dovute a eventi avversi potrebbe essere stato correlato al Covid-19, considerato che la prima coorte provvisoria dello studio è stata arruolata tra settembre 2020 e marzo 2021, mentre la coorte post-interim è stata arruolata tra la terza settimana di marzo e l’ultima settimana di luglio 2021, durante la fase di picco della pandemia negli Stati Uniti.
Considerato che la fase pandemica dell’infezione sembra passare a una fase endemica, viene ritenuto giustificato il prossimo avvio del trial di fase III RESILIENT sulla base dell’aspettativa che i tassi di interruzioni legate a eventi avversi tornino ai livelli di RELIEF.
Lo studio RALLY
Nel corso dell’analisi ad interim del trial RALLY nel luglio 2021, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato di sospendere la sperimentazione dato che era improbabile che il campione completo pianificato raggiungesse l’endpoint primario. L’arruolamento di nuovi partecipanti è stato quindi interrotto, mentre i soggetti già coinvolti nello studio hanno proseguito il trattamento.
In totale sono stati arruolati 514 pazienti con fibromialgia in 36 siti statunitensi. I partecipanti hanno iniziato con 2,8 mg di TNX-102 SL o placebo durante le prime due settimane dello studio. Dopo il periodo di run-in, a tutti i pazienti il dosaggio dell’attivo è stato aumentato a 5,6 mg per 12 settimane. L’endpoint primario era la variazione giornaliera dal basale del punteggio di gravità del dolore alla settimana 14, sulla base dei punteggi della scala di valutazione numerica (NRS) per il dosaggio di 5,6 mg rispetto al placebo.
Come riportato dall’azienda, lo studio non ha raggiunto la significatività statistica sull’endpoint primario di efficacia, con una media dei minimi quadrati di –1,6 unità rispetto a –1,3 unità per il placebo, risultando in una differenza della media dei minimi quadrati di –0,2 unità (P = 0,115).
Gli eventi avversi hanno comportato l’interruzione prematura dello studio nel 15,2% del gruppo TNX-102 SL, rispetto al 6,2% del gruppo placebo. Le reazioni orali nel sito di somministrazione erano più elevate nel gruppo attivo, compresi intorpidimento della lingua/bocca, dolore/fastidio della lingua/bocca e sapore anormale di quanto ingerito.
Tonix ha fatto presente che il farmaco, anche se non ha raggiunto l’endpoint primario in RALLY, ha continuato a mostrare una forte attività sui disturbi del sonno (P = 0,004) e sul Patient Global Impression of Change (P = 0,038), una valutazione riferita dal paziente del miglioramento generale durante lo studio. Sulla base di questi risultati e della comprensione generale della tollerabilità di TNX-102 SL è previsto comunque l’avvio del nuovo studio di fase III RESILIENT nella fibromialgia nella prima metà del 2022.