Tumore dell’endometrio ER+: buoni risultati con l’aggiunta di abemaciclib alla terapia ormonale a base di letrozolo
Nelle pazienti con tumore dell’endometrio a istologia endometrioide recidivato o metastatico, l’aggiunta dell’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK 4/6) abemaciclib alla terapia ormonale a base di letrozolo ha mostrato risultati di efficacia promettenti e di sicurezza accettabili in uno studio di fase 2 (NCT03675893) presentato di recente all’Annual Meeting on Women’s Cancer della Society of Gynecologic Oncology (SGO).
Secondo i risultati dello studio, ccon un followup mediano di 12,5 mesi, nelle pazienti con carcinoma endometriale trattate con la combinazione abemaciclib/letrozolo è stato ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) pari al 30% (IC al 95% 14,7%-49,4%). In particolare, le pazienti che hanno ottenuto una risposta presentavano un tumore endometrioide e in una paziente la risposta non è stata confermata.
Inoltre, il 30% delle pazienti ha ottenuto una risposta parziale, il 43,3% ha ottenuto la stabilizzazione della malattia e il 23,3% ha manifestato progressione della malattia stessa.
In aggiunta a ciò, il volume del tumore si è ridotto o è rimasto invariato nel 75% delle pazienti e circa il 30% delle donne trattate ha ottenuto una riduzione del volume tumorale superiore al 30%.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata pari a 9,1 mesi (IC al 95% 3,5-16,5), con un tasso di PFS a 6 mesi del 55,6% (IC al 95% 35,1%-72,0%).
«La combinazione letrozolo più abemaciclib ha mostrato un’attività promettente nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio di tipo endometrioide ER-positivo e ricorrente, e ha centrato gli obiettivi predeterminati così che si potrà proseguire con la valutazione della combinazione in questa popolazione di pazienti», ha dichiarato durante la presentazione dei dati Panagiotis Konstantinopoulos, autore principale dello studio, nonché direttore del Translational Research in Gynecologic Oncology al Dana-Farber Cancer Institute di Boston e professore associato alla Harvard Medical School.
Il problema della resistenza alla terapia endocrina e il ruolo di abemaciclib
È noto che sette tumori endometrioidi su 10 risultano ER positivi e, ha ricordato Konstantinopoulos, l’attivazione contemporanea delle vie di segnalazione di PI3K e RTK/RAS/beta-catenina aumenta la resistenza di questi tumori alla terapia endocrina.
Inoltre, come è stato dimostrato, queste vie di segnale convergono nella sovraregolazione del gene regolatore del ciclo cellulare CCND1 il quale attiva le CDK4/6 e causa la progressione del ciclo cellulare.
Abemaciclib, un inibitore di CDK4/6 di ultima generazione, ha come target proprio il punto in cui queste vie di segnale convergono e per questa ragione si pensa possa aggirare la resistenza alle terapie endocrine che questi tumori presentano.
Per verificarlo, Konstantinopoulos e i colleghi hanno dunque disegnato lo studio presentato ora al congresso della SGO, con l’obiettivo di valutare la combinazione di abemaciclib e letrozolo in 30 pazienti con cancro dell’endometrio ER+ ricorrente.
Lo studio
I criteri di inclusione dello studio comprendevano una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 e un ECOG performance status di 0 o 1. Inoltre, le pazienti non dovevano aver ricevuto un inibitore di CDK4/6 in precedenza, sebbene non vi era limite al numero di terapie già effettuate ed era consentito qualsiasi precedente trattamento con una terapia ormonale.
Le partecipanti sono state trattate con abemaciclib per via orale alla dose di 150 mg due volte al giorno in combinazione con letrozolo alla dose giornaliera di 2,5 mg, fino a che non si manifestava una tossicità inaccettabile o una progressione della malattia.
Gli endpoint primari dello studio erano la PFS a 6 mesi o più dopo l’inizio della terapia e l’ORR. Gli endpoint secondari chiave includevano la PFS, la sopravvivenza globale (OS) e la tossicità. I biomarcatori della risposta e della resistenza rappresentavano, inoltre, endpoint esplorativi importanti.
Istologia endometrioide in più del 90% dei casi
Nella popolazione in studio l’età mediana era di 66,2 anni (range: 53,8-79,6), l’istologia endometrioide rappresentava il 93,3% dei casi, mentre una paziente aveva istologia sierosa e una presentava un carcinosarcoma. Inoltre, il 36,7% delle pazienti aveva una malattia di grado I, il 23,3% una malattia di grado II e il 40% di grado III o indifferenziata, che includeva la paziente con malattia sierosa e la paziente con carcinosarcoma.
Per quanto riguarda le terapie precedenti, il 50% delle pazienti aveva già effettuato un trattamento ormonale con un numero mediano di linee di terapia sistemica pari a 3 (range: 1-8).
Al momento del cut-off dei dati (3 dicembre 2021), complessivamente 9 pazienti erano ancora in terapia con la doppietta. Ulteriori analisi hanno dimostrato che le risposte ottenute con la combinazione risultano essere indipendenti dallo stato del recettore del progesterone (PR -/+), dal grado della malattia e dal precedente trattamento ormonale.
Infatti, nelle sei pazienti con tumore PR- è stato ottenuto un ORR del 33% e nelle 21 pazienti con tumore endometriale PR+ questo tasso è risultato del 29%. Inoltre, si è osservato un ORR del 46% e del 29%, rispettivamente, nelle pazienti con malattia di grado I (11) e in quelle con malattia di grado II (7).
Infine, l’ORR è risultato del 17% nelle pazienti con malattia di grado III/indifferenziata, comprese quelle con istologia sierosa e carcinosarcoma (12), e del 20% in quelle con malattia endometrioide di grado III/indifferenziata (10).
Per quanto riguarda la terapia ricevuta in precedenza, l’ORR è risultato del 27% e del 33%, rispettivamente, nelle pazienti che avevano effettuato in precedenza una terapia ormonale (15) e in quelle che non l’avevano effettuata (15).
Analisi in base ai sottotipi molecolari
Gli sperimentatori hanno anche condotto un’analisi esplorativa della risposta a seconda dei sottotipi molecolari ben noti del carcinoma endometriale. Da segnalare che fra le 22 pazienti incluse nell’analisi, nessuna rientrava nel gruppo dei tumori POLE-mutati.
Tre pazienti presentavano una malattia con deficit della riparazione dei mismatch (MMRd) e due di queste hanno ottenuta una risposta obiettiva al trattamento, mentre la terza paziente ha mantenuto una condizione di assenza di progressione della malattia per oltre 6 mesi.
Alterazioni del gene TP53 sono state identificate in circa un terzo delle pazienti (11), di cui tre avevano un malattia di grado I o II, e otto una malattia di grado III o indifferenziata. In questo ultimo sottogruppo, solo il 9% delle pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva, rispetto al 55% di quelle che presentavano TP53 wild-type (test esatto di Fischer; P = 0,064).
In particolare, nessuna delle tre pazienti con tumore di grado I o II e TP53 mutato ha ottenuto una risposta con il trattamento. La sola paziente con tumore TP53-mutato che ha risposto presentava una malattia di grado III e una mutazione di CDKN2A, mutazione che, ha spiegato Konstantinopoulos, è associata alla risposta all’inibizione di CDK4/6.
Profilo di sicurezza accettabile
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi di grado 3 più comuni con abemaciclib più letrozolo sono stati neutropenia (13,3%), anemia (13,3%), diarrea (6,7%), trombocitopenia (6,7%), aumento dell’alanina aminotransferasi (6,7%), affaticamento (3,3%), nausea (3,3%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (3,3%), diminuzione dei globuli bianchi (3,3%) e infezioni del tratto urinario (3,3%).
Le tossicità di grado 4 si sono manifestate solo in tre pazienti, di cui due hanno avuto neutropenia e una anemia.
«La combinazione di abemaciclib e letrozolo ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile, senza tossicità inaspettate», ha detto l’autore.
«L’analisi esplorativa ha suggerito che la presenza di mutazioni di TP53 potrebbe essere associata a una risposta ad abemaciclib piùletrozolo inferiore, il che potrebbe forse riflettere il fatto che nei tumori di TP53-mutati si ha un maggior numero di tumori di grado III che non hanno origine ormonale o la presenza di meccanismi alternativi di bypass non-CDK4/6-dipendenti» ha concluso Konstantinopoulos.
Bibliografia
P.A. Konstantinopoulos, et al. Phase 2, two-stage study of letrozole and abemaciclib in estrogen receptor (ER) positive recurrent or metastatic endometrial cancer (EC). 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer; March 18-21, 2022. Phoenix, AZ.