Diabete di tipo 2: tirzepatide in aggiunta a insulina efficace su glicemia e peso corporeo secondo lo studio SURPASS-5
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’aggiunta del doppio agonista sperimentale GIP/GLP-1 tirzepatide all’insulina ha migliorato il controllo glicemico e ha favorito la riduzione del peso corporeo rispetto al placebo dopo 40 settimane. Sono i risultati dello studio SURPASS-5, pubblicati sulla rivista JAMA.
Il trial è l’ultimo degli studi del programma clinico SURPASS su tirzepatide in soggetti con diabete di tipo 2, i cui risultati sono stati presentati in vari congressi o pubblicati dalla fine del 2020.
Il trial di fase III SURPASS-5
Ha arruolato 475 pazienti (44% donne, età media 60,6 anni) con diabete di tipo 2, livelli basali di emoglobina glicata (HbA1c) compresi tra il 7 e il 10,5%, indice di massa corporea (BMI) di almeno 23, in trattamento con dosi stabili di insulina glargine una volta al giorno (oltre 20 UI/die o oltre 0,25 UI/kg/die), con o senza metformina (≥1.500 mg/die).
Alla randomizzazione i partecipanti non erano adeguatamente controllati con insulina glargine e hanno richiesto un aumento della dose, sulla base di un valore mediano degli ultimi tre livelli di glucosio nel sangue a digiuno automonitorati superiori a 100 mg/dl. Sono stati destinati a ricevere in modo casuale, in rapporto 1:1:1:1, una di tre dosi di tirzepatide per via sottocutanea (5, 10 o 15 mg) in aggiunta a insulina glargine.
Durante il periodo di trattamento di 40 settimane, le prime 4 includevano un periodo di stabilizzazione dell’insulina, seguite da un periodo di titolazione di 36 settimane. Tutti i pazienti hanno continuato ad assumere insulina una volta al giorno per tutta la durata dello studio e quanti assumevano metformina al basale hanno mantenuto la dose originale. I pazienti destinati a tirzepatide hanno iniziato con un’iniezione sottocutanea di 2,5 mg, aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose target.
Riduzione di HbA1c e peso corporeo
Dopo 40 settimane tutti i soggetti trattati con le tre dosi di tirzepatide hanno ottenuto una variazione media significativamente superiore della HbA1c dal basale (5 mg -2,11%, 10 mg -2,40%, 15 mg -2,34%) rispetto al placebo (-0,86%, P<0,001 per tutti).
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti in trattamento con tirzepatide è stata in grado di raggiungere una HbA1c inferiore al 7% entro la settimana 40: 87,3% con 5 mg, 89,6% con 10 mg e 84,7% con 15 mg contro 34,5% con placebo. Questo schema si è mantenuto nel tempo, con una percentuale significativamente superiore di trattati con tirzepatide che raggiungevano anche livelli di HbA1c inferiori al 6,5% e persino inferiori al 5,7%.
Riguardo alle variazioni medie del peso corporeo, uno dei tanti endpoint secondari dello studio, il gruppo tirzepatide ha ottenuto una riduzione significativa rispetto al basale (5 mg: -5,4 kg, 10 mg -7,5 kg e 15 mg -8,8 kg), mentre il gruppo placebo ha guadagnato peso (variazione media 1,6 kg, P<0,001 per tutti).
«Nonostante le differenze nel controllo glicemico tra i gruppi tirzepatide e placebo, il tasso di ipoglicemia clinicamente significativa o grave era inferiore a un evento per paziente-anno in tutti i gruppi di trattamento» hanno riferito il primo autore Dominik Dahl e colleghi del gruppo di studio per medicina interna e diabetologia ad Amburgo, in Germania.
Come prevedibile con un parziale agonista del recettore GLP-1, gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento nel gruppo tirzepatide erano di natura gastrointestinale e includevano diarrea (12%-21% vs 10% per il placebo) e nausea (13% -18% vs 3% per il placebo).
Il trattamento è stato interrotto dal 10% dei partecipanti nel gruppo 5 mg tirzepatide, 12% nel gruppo 10 mg, 18% nel gruppo 15 mg e 3% nel gruppo placebo.
Qualche appunto sullo studio
In un editoriale di accompagnamento, Stuart Chipkin dell’Università del Massachusetts ad Amherst, ha sottolineato che il protocollo di studio si discostava leggermente dalla normale pratica clinica in quanto non consentiva di dividere le dosi di insulina o di aggiungere insulina o altre terapie prandiali.
«È importante sottolineare che lo studio non ha confrontato tirzepatide con altri trattamenti che avrebbero potuto essere utilizzati per ottenere un modello glicemico postprandiale» ha fatto presente. «Il protocollo ha dato risposte sull’efficacia, ma ha lasciato domande aperte sulla generalizzabilità dei risultati in diverse popolazioni, in particolare nei pazienti con determinate complicanze o malattie croniche in comorbidità. Anche gli adulti più giovani e le persone di colore non erano ben rappresentati».
«Anche se lo studio ha confermato ulteriormente l’efficacia di questo nuovo agente e probabilmente aiuterà a ottenere l’approvazione della Fda» ha aggiunto, «potrebbe lasciare i medici incerti su quando e come utilizzare al meglio tirzepatide per migliorare i risultati clinici per i pazienti con diabete di tipo 2».
La Fda ha accettato la domanda di approvazione per tirzepatide a metà dicembre 2021. Lo sviluppatore, Eli Lilly, ha in programma di avviare ulteriori studi sulla molecola, inclusi trial di fase III incentrati sugli esiti legati all’obesità e all’apnea ostruttiva del sonno e uno di fase II sul meccanismo d’azione nella malattia renale cronica.
Bibliografia
Dahl D et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Feb 8;327(6):534-545.
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Chipkin SR. Tirzepatide for Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2022;327(6):529-530.
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