Diabete di tipo 2: verso l’ok dell’FDA a tirzepatide che ha ridotto significativamente i livelli di emoglobina glicata e il peso corporeo dal basale
Negli adulti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, il doppio agonista GIP/GLP-1 sperimentale tirzepatide ha ridotto significativamente i livelli di emoglobina glicata e il peso corporeo dal basale rispetto a insulina glargine dopo 52 settimane e ha confermato il favorevole profilo di sicurezza cardiovascolare.
I dati preliminari dello studio SURPASS-4, l’ultimo trial registrativo per il farmaco, sono stati presentati da Eli Lilly, che sottoporrà alle autorità regolatorie la domanda di approvazione entro la fine del 2021.
Il programma di sviluppo clinico globale di fase III SURPASS per la gestione della glicemia negli adulti con diabete di tipo 2 e per il controllo del peso ha arruolato oltre 13mila diabetici in 10 trial clinici, cinque dei quali sono studi registrativi. Avviato alla fine del 2018, porterà a risultati completi nel corso del 2021. Il farmaco è anche in fase di studio come potenziale trattamento per la steatoepatite non alcolica (NASH).
L’ultimo studio registrativo per tirzepatide
SURPASS-4 è lo studio più ampio e più lungo del programma clinico ed è il quinto e ultimo studio registrativo con tirzepatide nel diabete di tipo 2, dopo i risultati positivi di SURPASS-1, SURPASS-2, SURPASS-3 e SURPASS-5. Il suo completamento è stato guidato dalla raccolta degli eventi avversi cardiovascolari maggiori per soddisfare i requisiti normativi che prevedono la valutazione del rischio cardiovascolare per le terapie per il diabete di tipo 2.
Si tratta di uno studio globale in aperto, randomizzato e a gruppi paralleli che ha confrontato sicurezza ed efficacia di tre dosi di tirzepatide (5, 10 e 15 mg) somministrate una volta alla settimana con insulina glargine titolata in più di 2.000 persone con diabete di tipo 2 con aumentato rischio cardiovascolare e non adeguatamente controllati con almeno uno e fino a tre ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfoniluree o SGLT-2 inibitori). L’endpoint primario era dimostrare la non inferiorità di tirzepatide (10 mg e/o 15 mg) rispetto a insulina glargine nella variazione della HbA1c dai valori basali. È stato misurato a 52 settimane, ma molti partecipanti hanno continuato il trattamento oltre questa data, alcuni fino a 2 anni.
I partecipanti avevano una durata media del diabete di 11,8 anni, una HbA1c basale dell’8,52%, un peso basale di 90,3 kg e in oltre l’85% dei casi una storia di malattia cardiovascolare. Nel braccio insulina glargine, la dose è stata titolata seguendo un algoritmo treat-to-target con l’obiettivo di ridurre la glicemia a digiuno al di sotto di 100 mg/dl. La dose iniziale era di 10 unità al giorno e quella media al termine delle 52 settimane era di 43 unità al giorno.
Raggiunti tutti gli endpoint primari e secondari
Il trial ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave. Tutte e tre le dosi di tirzepatide hanno portato a riduzioni di HbA1c e peso corporeo superiori rispetto a insulina glargine. La dose più alta ha ridotto la HbA1c del 2,58% e il peso corporeo di 11,7 kg rispetto a insulina glargine (riduzione media HbA1c di 1,44% e aumento ponderale medio di 1,9 kg) dopo 52 settimane. Con questa dose il 91% dei partecipanti ha raggiunto una HbA1c ≤ 7% (l’obiettivo raccomandato dall’American Diabetes Association per le persone con diabete) e il 43% una HbA1c ≤ 5,7% (il livello di chi non ha il diabete).
Nello specifico:
- Riduzione HbA1c: -2,11% (5 mg), -2,30% (10 mg), -2,41% (15 mg), -1,39% (insulina glargine)
- Variazione di peso: -6,4 kg (5 mg), -8,9 kg (10 mg), -10,6 kg (15 mg), +1,7 kg (insulina glargine)
- Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto una HbA1c <7%: 75,1% (5 mg), 82,9% (10 mg), 84,9% (15 mg), 48,8% (insulina glargine)
«In questo studio tirzepatide ha ottenuto risultati impressionanti, con riduzioni di HbA1c e peso corporeo superiori rispetto a insulina glargine nelle persone con diabete di tipo 2 e un aumentato rischio cardiovascolare» ha affermato il ricercatore senior di SURPASS-4 John Doupis del Iatriko Paleou Falirou Medical Center di Atene. «Il diabete di tipo 2 è una condizione complessa che richiede approcci personalizzati al trattamento e i risultati dello studio dimostrano il potenziale di tirzepatide come un’opzione importante per aiutare a ridurre glicemia e peso corporeo nei diabetici in terapia con fino a tre farmaci per via orale».
Centrato l’obiettivo di sicurezza cardiovascolare
L’azienda ha fatto presente che una metanalisi sulla sicurezza cardiovascolare è stata condotta in tutto il programma clinico SURPASS, che consisteva di 116 partecipanti con MACE-4, un endpoint composito di morte per cause cardiovascolari o indeterminate, infarto miocardico, ictus e ricovero per angina instabile.
Confrontando i dati aggregati di tirzepatide con i dati aggregati dei comparatori è stato raggiunto un hazard ratio di 0,81. SURPASS-4 ha contribuito alla maggior parte degli eventi MACE-4 per la meta-analisi di sicurezza cardiovascolare e, all’interno dello studio, è stato osservato un hazard ratio di 0,74.
Riguardo agli altri dati di sicurezza, è stata segnalata ipoglicemia grave (inferiore a 54 mg/dl alla settimana 52) nel 6,7%, 5,5% e 6,5% dei partecipanti trattati rispettivamente con tirzepatide 5, 10 e 15 mg e nel 15% di quelli nel gruppo insulina glargine. Episodi di ipoglicemia sono stati osservati più frequentemente nei soggetti in trattamento con una sulfonilurea.
Gli eventi avversi più frequenti nei bracci tirzepatide erano di natura gastrointestinale con gravità da lieve a moderata. I tassi di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali sono stati 8,2%, 7,3% 8,9% rispettivamente per tirzepatide 5, 10 e 15 mg, contro il 2,9% con insulina glargine.