L’ipoglicemizzante sperimentale tirzepatide è il primo con doppia azione farmacologica per diabete di tipo 2 e peso corporeo
Negli adulti con diabete di tipo 2 l’ipoglicemizzante sperimentale tirzepatide ha portato a riduzioni significative di emoglobina glicata e peso corporeo rispetto al basale negli studi clinici di fase III SURPASS-3 e SURPASS-5, rispettivamente dopo 52 e 40 settimane, secondo i dati preliminari comunicati dall’azienda produttrice Eli Lilly. I dati completi saranno presentati alla prossimo congresso dell’American Diabetes Association (Ada) e pubblicati nel 2021.
In SURPASS-3 la dose più alta del farmaco (15 mg) ha ridotto l’emoglobina glicata (HbA1c) del 2,37% e del 2,59% e il peso corporeo del 13,9% e dell’11,6% (12,9 e 10,9 kg in media) rispettivamente in SURPASS-3 e SURPASS-5. Alla dose più alta, il 62,4% dei partecipanti al secondo studio, che avevano una durata media del diabete di 13,3 anni, ha raggiunto un livello di HbA1c inferiore al 5,7%, come nelle persone senza diabete.
L’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave sono stati raggiunti sia nel primo trial, che ha confrontato tirzepatide con insulina degludec titolata, che nel secondo, che ha confrontato tirzepatide con placebo, entrambi in aggiunta all’insulina glargine titolata.
«La riduzione significativa dei livelli di HbA1C e del peso sono gli obiettivi principali durante il percorso di trattamento del diabete di tipo 2, e i risultati dei tre studi SURPASS condotti fino a oggi alimentano la nostra convinzione nella capacità del farmaco di soddisfare queste esigenze» ha affermato il presidente dell’area diabete in Lilly Mike Mason.
A proposito di tirzepatide
Il farmaco sperimentale è un doppio agonista recettoriale del GIP (peptide inibitorio gastrico) e del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) a somministrazione settimanale, che integra le azioni di entrambe le incretine in un’unica nuova molecola. Nei modelli preclinici l’azione sul GIP ha dimostrato di diminuire l’assunzione di cibo e aumentare il dispendio energetico con conseguente riduzione del peso e, in combinazione con un GLP-1 agonista, aumentare i suoi effetti su glicemia e peso corporeo.
Il GIP è un composto proteico con funzione ormonale, secreto da cellule duodenali specializzate. Viene rilasciato in due fasi all’arrivo del chimo gastrico nella prima porzione dell’intestino tenue. Inizialmente è stimolato dalla presenza dei glucidi e in un secondo momento reagisce alla presenza dei grassi, in entrambi i casi con funzione di inibire la secrezione delle cellule ossintiche dello stomaco.
Il programma di sviluppo clinico globale di fase III SURPASS per la gestione della glicemia negli adulti con diabete di tipo 2 e per il controllo del peso ha arruolato oltre 13mila persone con diabete di tipo 2 in 10 trial clinici, cinque dei quali sono studi registrativi. Avviato alla fine del 2018, porterà a risultati completi nel corso del 2021. Il farmaco è anche in fase di studio come potenziale trattamento per la steatoepatite non alcolica (NASH).
Il trial SURPASS-3
Studio in aperto, randomizzato, di 52 settimane, che ha confrontato efficacia e sicurezza di tre dosi di tirzepatide (5, 10 e 15 mg) con insulina degludec titolata in adulti con diabete di tipo 2 con un controllo glicemico inadeguato in terapia con dosi stabili di metformina con o senza un inibitore SGLT2. I partecipanti allo studio erano naïve all’insulina e avevano una durata media del diabete di 8,4 anni, una HbA1c basale dell’8,17% e un peso basale di 94,3 kg.
Tutte e tre le dosi di tirzepatide hanno ridotto i livelli di emoglobina glicata e il peso corporeo in misura significativamente superiore rispetto a insulina degludec titolata (la dose media a 52 settimane era di 48,8 unità al giorno). Fino al 92,6% dei partecipanti al tirzepatide ha raggiunto una HbA1C inferiore al 7% (l’obiettivo raccomandato dall’American Diabetes Association per i diabetici):
- Riduzione HbA1c: -1,85% (5 mg), -2,01% (10 mg), -2,14% (15 mg), -1,25% (insulina degludec)
- Variazione di peso: -7,0 kg (5 mg), -9,6 kg (10 mg), -11,3 kg (15 mg), +1,9 kg (insulina degludec)
- Percentuale di soggetti con HbA1c <7%: 79,2% (5 mg), 81,5% (10 mg), 83,5% (15 mg), 58,0% (insulina degludec)
In un endpoint secondario aggiuntivo, fino al 48,4% dei partecipanti trattati con tirzepatide ha raggiunto una HbA1C inferiore al 5,7%.
Un’ipoglicemia inferiore a 54 mg/dl (livello due) è stata segnalata nell’1,4% (5 mg), 1,1% (10 mg) e 2,2% (15 mg) dei partecipanti ai bracci tirzepatide e nel 7,3% dei pazienti nel braccio insulina degludec.
Gli eventi avversi più comunemente riportati nei bracci tirzepatide erano di tipo gastrointestinale e generalmente di gravità da lieve a moderata, che di solito si verificano durante il periodo di aumento della dose e diminuiscono con il proseguimento della somministrazione. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 7,2% (5 mg), 9,7% (10 mg) e 10,9% (15 mg), rispetto all’1,4% (insulina degludec).
«Per chi soffre di diabete di tipo 2 e potrebbe passare a una terapia iniettabile, questi risultati positivi sottolineano il potenziale impatto significativo di tirzepatide nel ridurre sia la HbA1c che il peso», ha detto Bernhard Ludvik della Clinica Landstrasse di Vienna e principale sperimentare di SURPASS-3. «Nel corso dell’anno di durata dello studio il farmaco ha comportato una bassa incidenza di ipoglicemia di secondo livello, una considerazione importante per i diabetici e la classe medica».
Il trial SURPASS-5
Studio randomizzato, in doppio cieco, di 40 settimane, che ha confrontato efficacia e la sicurezza di tre dosi di tirzepatide (5, 10 e 15 mg) negli adulti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo, entrambi in aggiunta all’insulina glargine titolata con o senza metformina. I partecipanti avevano una durata media del diabete di 13,3 anni, una HbA1c basale dell’8,31%, un peso basale di 95,2 kg e una dose basale di insulina glargine di 37,6 unità al giorno.
Tutte e tre le dosi di tirzepatide hanno dimostrato riduzioni significative di HbA1c e peso rispetto al basale e al placebo. Fino al 97,4% dei soggetti sottoposti al trattamento attivo ha raggiunto livelli di emoglobina glicata inferiori al 7% e il 62,4% di quelli trattati con la dose più alta ha raggiunto livelli inferiori al 5,7%:
- Riduzione HbA1c: -2,11% (5 mg), -2,40% (10 mg), -2,34% (15 mg), -0,86% (placebo)
- Variazione di peso: -5,4 kg (5 mg), -7,5 kg (10 mg), -8,8 kg (15 mg), +1,6 kg (placebo)
- Percentuale di soggetti con HbA1c <7%: 87,3% (5 mg), 89,6% (10 mg), 84,7% (15 mg), 34,5% (placebo)
La dose media di insulina glargine a 40 settimane era inferiore in tutti i bracci tirzepatide rispetto al placebo, pari a di 37,6 (5 mg), 35,7 (10 mg), 29,4 (15 mg) e 58,8 unità al giorno (placebo).
Un’ipoglicemia inferiore a 54 mg/dl è stata segnalata nel 15,5% (5 mg), 19,3% (10 mg) e 14,2% (15 mg) dei partecipanti nel braccio tirzepatide e nel 12,5% del gruppo placebo.
Il profilo di sicurezza era in linea con quello tipico della classe dei GLP-1 agonisti.
I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 6,0% (5 mg), 8,4% (10 mg) e 10,8% (15 mg), rispetto al 2,5% (placebo).