Le persone in sovrappeso o obesità, ma senza diabete, sottoposte alla terapia con cagrilintide, hanno ottenuto riduzioni significative
Le persone con sovrappeso o obesità, ma senza diabete, sottoposte alla terapia con cagrilintide, un analogo sperimentale iniettabile dell’amilina, hanno ottenuto riduzioni significative del peso corporeo sovrapponibili a quelle riscontrate con il GLP-1 agonista liraglutide. Sono i risultati di uno studio di fase II pubblicato su Lancet.
L’amilina è un ormone prodotto nelle cellule del pancreas e secreto insieme all’insulina in risposta all’assunzione di cibo. Crea un segnale di sazietà, con conseguente rallentamento dello svuotamento gastrico e soppressione della risposta post-prandiale del glucagone. La cagrilintide è un analogo dell’amilina acilata a lunga durata d’azione che ha dimostrato di ridurre l’assunzione di cibo e il peso corporeo.
«Considerato il suo nuovo meccanismo d’azione e la nota eterogeneità della risposta alle terapie attualmente approvate, cagrilintide rappresenta un’opportunità per ampliare la gamma dei farmaci utilizzabili per la gestione del peso corporeo» hanno scritto il primo autore David Lau e colleghi della University of Calgary Cumming School of Medicine in Canada. «Il nuovo agente potrebbe anche essere studiato in combinazione con altre molecole con differenti meccanismi d’azione. È già stato testato in uno studio di fase I in combinazione con 2,4 mg di semaglutide per 20 settimane, e ha prodotto una perdita di peso superiore al 17%.
Uno studio multicentrico di fase II
Condotto in 57 siti internazionali, lo studio di fase II di individuazione della dose ha arruolato un totale di 706 partecipanti con almeno 18 anni di età. Tutti soffrivano di obesità, definita come un indice di massa corporea (BMI) di almeno 30, o erano in sovrappeso con un BMI di almeno 27 più ipertensione o dislipidemia.
Il diabete, definito come un livello di emoglobina glicata (HbA1c) di almeno il 6,5%, era motivo di esclusione. Sono inoltre stati esclusi tutti i pazienti che in precedenza erano stati sottoposti o avevano pianificato un intervento chirurgico per trattare l’obesità o che avevano utilizzato di un dispositivo per perdere peso.
Lo studio prevedeva una durata del trattamento di 26 settimane, compreso un periodo di aumento della dose fino a 6 settimane e un follow-up di 6 settimane senza trattamento. I partecipanti, randomizzati in rapporto 6:1 a ricevere diversi dosaggi di dicagrilintide, hanno iniziato con una dose da 0,3 mg (per una dose finale di 0,3 mg) o da 0,6 mg (per tutte le altre dosi finali) alla settimana, che venivano incrementati ogni 2 settimane fino al raggiungimento della dose finale.
Tutti i partecipanti hanno anche ricevuto una consulenza per abbinare al trattamento un corretto stile di vita (dieta ed esercizio fisico).
Perdita di peso significativa
Nello studio randomizzato, tutte le dosi del nuovo trattamento iniettabile una volta alla settimana hanno prodotto una perdita di peso significativamente maggiore rispetto al placebo.
La riduzione media stimata del peso corporeo dal basale alla settimana 26 con i diverse dosaggi è stata:
- Cagrilintide 0,3 mg: 6,0%
- Cagrilintide 0,6 mg: 6,8%
- Cagrilintide 1,2 mg: 9,1%
- Cagrilintide 2,4 mg: 9,7%
- Cagrilintide 4,5 mg: 10,8%
- Placebo: 3,0%
Il numero di soggetti che hanno raggiunto una perdita di peso ≥5% o ≥10% alla settimana 26 è risultato più elevato nei gruppi cagrilintide >0,3 mg rispetto al placebo (p<0,001).
Il dosaggio più alto del farmaco (4,5 mg) ha anche prodotto una perdita di peso significativamente maggiore rispetto a liraglutide 3,0 mg, equivalente a un calo ponderale medio rispettivamente di 11,5 kg vs 9,6 kg. Come sottolineato dagli autori, nelle 26 settimane di studio la riduzione del peso corporeo osservato con cagrilintide non aveva ancora raggiunto il plateau.
«Questo è il primo trial che ha valutato l’effetto di dosi crescenti di cagrilintide per la gestione del peso. In precedenza il farmaco si era dimostrato efficace in modo dose-dipendente negli studi preclinici e in un trial clinico» hanno scritto i ricercatori.
Le riduzioni nei livelli di trigliceridi e colesterolo VLDL erano significativamente maggiori con le due dosi più alte di cagrilintide rispetto al placebo, ma simili a quelle rilevate con liraglutide.
Tutti i pazienti in trattamento attivo hanno anche riscontrato maggiori miglioramenti nei punteggi della versione 2 del Three-Factor Eating Questionnaire Revised a 18 elementi, caratterizzati da una maggiore riduzione del bisogno emotivo di mangiare e dell’alimentazione incontrollata.
Gli eventi avversi sono stati più frequenti con cagrilintide rispetto al placebo, ma simili a liraglutide. I più comunemente riportati sono stati quelli correlati al tratto gastrointestinale (nausea, costipazione e diarrea) insieme alle reazioni nel sito di iniezione.
Risultati sovrapponibili a liraglutide
Un commento di accompagnamento a firma di Kishore Gadde del Pennington Biomedical Research Center di Baton Rouge in Louisiana e David Allison della Indiana University School of Public Health-Bloomington, ha confrontato il nuovo farmaco sperimentale con altri agenti. Negli studi post-approvazione, l’analogo dell’amilina a breve durata d’azione pramlintide iniettato tre volte al giorno ha comportato una perdita di peso di circa il 2,8% superiore rispetto al placebo in un periodo di 16 settimane.
«Il calo ponderale ottenuto con cagrilintide nel nuovo studio è clinicamente significativo, superiore a quello ottenuto con pramlintide, e merita un’ulteriore valutazione in studi di maggior durata» hanno scritto. «Inoltre il risultato ottenuto dopo 26 settimane, assumendo che duri nel tempo, sembra essere maggiore di quello osservato con orlistat e naltrexone-bupropione, molto simile a quello con liraglutide e inferiore a quello con fentermina-topiramato e semaglutide in pazienti obesi senza diabete».
Oltre all’effetto sul peso corporeo, cagrilintide non sembrava avere alcun impatto significativo sui livelli di emoglobina glicata o sulla glicemia a digiuno, tuttavia si è verificato un calo delle concentrazioni di insulina a digiuno in tutti i gruppi di trattamento entro la settimana 26.
Bibliografia
Lau DCW et al “Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial” Lancet 2021.
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Gadde KM, Allison DB. Long-acting amylin analogue for weight reduction” Lancet 2021.
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