Depressione farmaco-resistente, tre studi di fase III confermano l’efficacia dell’aggiunta di esketamina spray nasale da usare sotto controllo specialistico
Esketamina in formulazione spray nasale combinata con un antidepressivo orale per la depressione resistente al trattamento ha dimostrato di ridurre la gravità del disturbo dell’umore e ha portato a remissioni numericamente maggiori durante il mantenimento. È quanto suggeriscono i risultati delle analisi post hoc di tre studi di fase III, presentati a San Antonio e virtualmente nel corso dello Psych Congresso 2021.
Punteggi ridotti alle scale MADRS e al questionario PHQ-9 nei trial TRANSFORM-1 e 2
I dati raccolti da TRANSFORM-1 e TRANSFORM-2 – entrambi studi randomizzati di 4 settimane – hanno dimostrato riduzioni sul punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) di 10 elementi dai giorni 2-28 per i pazienti che ricevevano un antidepressivo orale appena iniziato più esketamina rispetto a quelli assegnati a un antidepressivo orale più placebo, ha riferito Jennifer Kern-Sliwa, di Janssen Scientific Affairs.
Riduzioni significative della gravità della depressione sono state osservate con esketamina ai giorni 15 e 28 sia alla MADRS che sul Questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) a 9 item, secondo un poster presentato allo Psych Congress.
Tra i gruppi raggruppati di esketamina e placebo, rispettivamente, il cambiamento medio dei minimi quadrati rispetto al basale in questi punti temporali era:
- MADRS, giorno 15: -13.2 vs -10.1, P=0.002
- MADRS, giorno 28: -21.6 vs -17.2, P<0.001
- PHQ-9, giorno 15: -9.0 vs -7.2, P=0.001
- PHQ-9, giorno 28: -12.8 vs -10.3, P<0.001
Una percentuale più elevata di pazienti raggruppati nel gruppo esketamina ha raggiunto un cambiamento clinicamente sostanziale dei sintomi depressivi anche sul PHQ-9 – definito come un calo dal basale di ameno 6 punti o più – al giorno 15 (64,4% vs 52,8% per il gruppo placebo raggruppato, P= 0,005) e al giorno 28 (77,1% vs 64,7%, P<0,001).
Mantenimento della remissione verificata nel SUSTAIN-1
In un’analisi di SUSTAIN-1 – uno studio di prevenzione delle ricadute di antidepressivi orali con esketamina o placebo in adulti che hanno raggiunto una remissione stabile dopo l’ottimizzazione dell’esketamina – Kern-Sliwa ha riferito che un numero numericamente più elevato di pazienti in trattamento con esketamina di mantenimento ha raggiunto la remissione della depressione resistente al trattamento, definita come =/<4 sul PHQ-9 (57,3% vs 44,2% nel gruppo placebo, P=0,083).
I ricercatori hanno anche scoperto che un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo placebo ha avuto un peggioramento clinico basato sui punteggi totali PHQ-9 nella fase di mantenimento rispetto al gruppo esketamina (aumento di 6 o più punti):
- Settimana 2: 16,7% vs 3,5%, P=0,004
- Punto finale: 38,4% vs 21,4%, P=0,014.
«In questa analisi post-hoc di TRANSFORM-1, TRANSFORM-2 e SUSTAIN-1, il trattamento con spray nasale esketamina e un antidepressivo orale, rispetto al trattamento con un antidepressivo orale più spray nasale placebo, ha portato a benefici significativi al PHQ-9 valutato dal paziente, una misura della gravità della depressione che è rilevante per la pratica clinica di routine» ha specifocatp Kern-Sliwa.
Limiti metodologici e un “boxed warning” importante
TRANSFORM-1 e TRANSFORM-2 hanno incluso un totale di 565 pazienti, con 343 randomizzati ad antidepressivi orali più esketamina e 222 ad antidepressivi orali più placebo. SUSTAIN-1 ha avuto 176 partecipanti, di cui 90 nel braccio antidepressivo-esketamina e 86 nel braccio antidepressivo-placebo.
In tutti gli studi, la maggior parte dei partecipanti erano donne (64-69%), caucasiche (86-90%) e stavano assumendo inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (61-69%) come forma di antidepressivo orale, al contrario degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (31-39%).
Il fatto che gli studi inclusi in queste analisi non siano stati progettati per affrontare specificamente gli endpoint nell’attuale analisi post hoc è stato indicato come una delle principali limitazioni ai suoi risultati. Inoltre, hanno osservato i ricercatori, TRANSFORM-1 e TRANSFORM-2 hanno coinvolto rispettivamente il dosaggio fisso e il dosaggio flessibile, che potrebbero aver contribuito ad alcuni dati distorti.
La natura di auto-segnalazione del PHQ-9 è stata anche citata come una limitazione, a causa della sua variabilità intrinseca e dipendenza dal richiamo del paziente nel tempo.
Per completezza di informazione, deve essere citata la segnalazione – nel corso della riunione annuale dell’American Psychiatric Association del 2019 – di tre suicidi in pazienti con depressione resistente al trattamento trattati con esketamina durante gli studi clinici – che si sono verificati 4, 12 e 20 giorni dopo l’ultima dose dei pazienti – mentre nessuno è stato riportato dai rispettivi gruppi placebo.
In due di questi tre casi, i punteggi MADRS dei pazienti sembravano migliorare prima della loro morte. Del resto, è stato inserito di inserire un “boxed warning” in scheda tecnica al momento dell’approvazione da parte della FDA.
Fonte:
Kern Sliwa J, et al. Effects of esketamine nasal spray on depressive symptom severity in adults with treatment-resistant depression as measured by the 9-item patient health questionnaire. Psych Congress 2021; San Antonio. Poster #160.