Dolore: rischio mortalità più alto con tramadolo


Per il trattamento del dolore tramadolo collegato a un rischio più elevato di mortalità rispetto alla codeina: lo dimostra uno studio pubblicato su Jama

dolore neuropatico tramadolo

Il tramadolo è sempre più utilizzato per gestire il dolore cronico non oncologico, ma rispetto agli oppioidi sembra essere collegato a un rischio più elevato di esiti avversi, secondo nuovi dati pubblicati sulla rivista Jama.

Tra una coorte di pazienti che hanno ricevuto una prescrizione per tramadolo o codeina per il dolore ortopedico, il primo era significativamente associato a un rischio più elevato di mortalità, eventi cardiovascolari e fratture. Tuttavia, non c’erano differenze significative nel rischio di cadute, delirio, costipazione, abuso/dipendenza da oppiacei o disturbi del sonno tra i due farmaci.

Il tramadolo è stato considerato un oppioide relativamente sicuro ed è stato fortemente raccomandato dall’American Academy of Orthopaedic Surgeons per i pazienti affetti da artrosi sintomatica del ginocchio. Gli autori sottolineano che gli studi sull’uso di oppioidi dal 2019 al 2020 mostrano che il tramadolo è stato l’oppioide più prescritto nel Regno Unito, nei Paesi Bassi e in Spagna.

Negli Stati Uniti, il tasso corretto per l’età di decessi per overdose da oppiacei sintetici è passato da 1,0 per 100mila nel 2013 a 11,4 nel 2019. La maggior parte di questi era attribuibile al fentanil, ma una quota era correlata al tramadolo.

Il tramadolo è risultato causa anche di altri eventi avversi. Lo scorso anno uno studio ha messo in luce che i pazienti più anziani che ne facevano uso avevano un aumento significativo del rischio di frattura dell’anca rispetto a quanti usavano FANS o codeina. Un altro studio, sempre del 2020, ha mostrato che i pazienti con osteoartrite trattati con tramadolo avevano un rischio di morte dal 20% al 50% più elevato durante il primo anno di trattamento rispetto ai quelli trattati con FANS.

Studio di confronto tramadolo-codeina
Nel nuovo documento i ricercatori hanno valutato l’associazione del tramadolo con la mortalità e altri esiti clinici avversi in ambito ambulatoriale, rispetto alla codeina.

Hanno condotto uno studio di coorte retrospettivo, basato sulla popolazione e abbinato al punteggio di propensione, utilizzando un database di cure primarie che raccoglie regolarmente cartelle cliniche e dispensazioni farmaceutiche per oltre l’80% della popolazione della Catalogna, in Spagna. La coorte comprendeva persone di età pari o superiore a 18 anni a cui erano stati prescritti tramadolo o codeina dal 2007 al 2017.

Dopo la corrispondenza del punteggio di propensione, l’analisi finale ha incluso quasi 370mila partecipanti, equamente suddivisi nei due bracci di trattamento.
L’età media dei pazienti era di 52,7 anni nel braccio tramadolo e 53,5 anni nel braccio codeina e la prevalenza del cancro era rispettivamente del 3,2% e del 3,3%. Le diagnosi più comuni in questa coorte erano mal di schiena (47,5% vs 48,5%), dolore al collo/spalla (28,6% vs 29,5%) e osteoartrite (15,3% vs 15,5%). I farmaci più comunemente usati erano ibuprofene (34,4% vs 34,3%) e paracetamolo (37,1% vs 36,8%)

Rischio più elevato di esiti avversi
Rispetto alla codeina, l’uso di tramadolo era significativamente associato a un rischio più elevato di mortalità (13,00 vs 5,61 per 1000 anni-persona; HR 2,31) con differenze di tasso assolute (ARD) di 7,37 per 1000 anni-persona, eventi cardiovascolari (10,03 vs 8,67 per 1000 anni-persona; HR, 1,15] con ARD di 1,36 per 1000 anni-persona e fratture (12,26 vs 8,13 per 1000 anni-persona, HR, 1,50) con ARD di 4,10 per 1000 anni-persona.

Un sottogruppo e un’analisi di sensibilità hanno mostrato che l’aumento del rischio di mortalità associato al tramadolo era significativamente più alto nelle persone più giovani rispetto a quelle più anziane (HR, 3,14 vs 2,39, p<0,001 per l’interazione). Inoltre, le donne avevano un rischio significativamente maggiore di eventi cardiovascolari rispetto agli uomini (HR,1,32 vs 1,03, p<0,001 per l’interazione).

«Trattandosi di uno studio di coorte retrospettivo, nonostante fornisca informazioni che sarebbero altrimenti impossibili da raccogliere tramite studi randomizzati controllati, i medici non dovrebbero basare la loro decisione esclusivamente su questi risultati», ha ammonito l’autore senior Carlen Reyes, dell’Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP Jordi Gol), Barcellona, ​​Spagna.

Reyes ha osservato che l’assunzione di tramadolo e codeina è stata analizzata utilizzando il numero di confezioni erogate, come approssimazione dell’assunzione reale. «Logicamente potremmo pensare che quante più siano le confezioni dispensate di un farmaco, tanto maggiore sia la dose assunta dal paziente, ma questo non è sempre vero data la disponibilità di diversi dosaggi di tramadolo in commercio e prescritti» ha affermato. «Dato che non abbiamo tenuto conto della dose reale prescritta, questi risultati ci possono solo far sospettare un aumento del rischio di questi esiti e rafforzare la necessità di ulteriori studi prospettici con analisi dose-risposta più specifiche che confrontino i due farmaci».

Potenziali effetti confondenti
Daniel Solomon della Divisione di reumatologia, Brigham and Women’s Hospital e professore di medicina alla Harvard Medical School di Boston, in Massachusetts, ha osservato che i risultati di questo documento sono importanti da considerare. «Tuttavia, come avvertono opportunamente gli autori, questo tipo di analisi è limitato dal forte potenziale di confusione residua. Anche se gli autori hanno utilizzato metodi all’avanguardia per limitare gli squilibri tra i pazienti che iniziano il trattamento con tramadolo rispetto alla codeina, c’è una forte ragione per credere che esistano squilibri che possono spiegare le differenze negli eventi avversi».

Ad esempio, ha fatto notare che se si guarda alla distribuzione delle comorbidità nel gruppo prima dell’abbinamento, chi iniziava la terapia con tramadolo dimostrava una maggiore frequenza di malattia renale cronica, diabete e malattie croniche in generale. «Questo suggerisce che i prescrittori applicano criteri di selezione quando scelgono a chi prescrivere un determinato oppioide», ha spiegato Solomon. «Anche fattori non misurati in questo tipo di dati, come pressione sanguigna, dolore, attività fisica, uso di tabacco e indice di massa corporea, possono creare squilibri anche dopo l’abbinamento».

Ma dopo aver preso in considerazione queste limitazioni, i risultati rimangono preoccupanti, ha sottolineato Solomon, in particolare l’eccesso di mortalità per tutte le cause. «Questo studio non ha incluso la causa della morte, il che aiuterebbe il lettore a capire perché gli utilizzatori di tramadolo morivano più frequentemente», ha aggiunto. «Potrebbe anche aiutare a capire se si tratta di un vero effetto biologico o un confondimento residuo».

Bibliografia

Xie J et al. Association of Tramadol vs Codeine Prescription Dispensation With Mortality and Other Adverse Clinical Outcomes. J Am Med Assoc. 2021;326(15):1504-1515, 1483-1484. Leggi